Амилоидные волокна представляют собой белковые агрегаты, связанные с многочисленными нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона, для которых нет эффективных методов лечения.
Связанные изображения
Предоставлено: Джеймс Шортер, доктор философии, Медицинская школа Перельмана.
Молекулярные шапероны (Hsp110, Hsp70 и Hsp40) растворяют прионы Sup35.
Предоставлено: Джеймс Шортер, доктор философии, Медицинская школа Перельмана.
Ссылки по теме
Перельмана Медицинская школа
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Однако, с другой стороны, волокна также могут играть полезную и защитную роль. У дрожжей они связаны с увеличением выживаемости и развитием новых признаков. У людей они образуют биологические наноструктуры, содержащие пигменты и другие молекулы, а также могут играть центральную роль в формировании и хранении долговременной памяти. Амилоидные волокна являются одними из самых стабильных структур на основе белков в природе, и поэтому, когда они вредны, как при болезни Паркинсона, они, как известно, трудно разрушить клеткам.
В новом исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале PLoS Biology , Джеймс Шортер, доктор философии , доцент кафедры биохимии и биофизики Медицинского факультета Перельмана Университета Пенсильвании , и его коллеги обращаются к острой необходимости найти способы продвижения сборки полезных амилоидных волокон или по желанию полностью изменить его патогенную сборку.
В статье Шортер и его коллеги определяют механизмы, с помощью которых малые белки теплового шока (hsp) взаимодействуют с другими молекулярными шаперонами, чтобы регулировать сборку и разборку полезного приона дрожжей (амилоида, который может распространяться между людьми).
Дрожжи содержат распадающийся белок Hsp104, который быстро расщепляет амилоидные волокна, и эта активность значительно усиливается небольшими белками теплового шока. Однако у людей и других животных не хватает Hsp104, и поэтому загадка всегда заключалась в следующем: могут ли человеческие клетки также разбирать эти исключительно стабильные амилоидные волокна?
В этом исследовании Шортер и его коллеги установили, что в отсутствие Hsp104 небольшие белки теплового шока дрожжей взаимодействуют с другими молекулярными шаперонами, чтобы медленно деполимеризовать амилоидные волокна, удаляя по одной субъединице волокна с концов волокон. Эта активность была чрезвычайно неожиданной, поскольку традиционно небольшие белки теплового шока и другие молекулярные шапероны известны своей функцией предотвращения скопления белков. Ранее не было известно, что они могут полностью изменить сборку исключительно стабильных амилоидных волокон, которые уже были сформированы.
Важно отметить, что белки амилоид-деполимеразного аппарата сохраняются для человека. Таким образом, даже без Hsp104 небольшие белки теплового шока человека могут сотрудничать с молекулярными шаперонами человека, медленно деполимеризуя амилоидные волокна. Например, теперь ясно, что человеческие клетки обладают необходимым механизмом для очистки амилоидных волокон, связанных с нейродегенеративным заболеванием.
«Примечательно, что человеческий небольшой белок теплового шока, HspB5, стимулирует другие белки теплового шока, Hsp110, Hsp70 и Hsp40, чтобы постепенно деполимеризовать амилоидные волокна, образованные альфа-синуклеином, которые участвуют в болезни Паркинсона, с их концов на биологически значимых «Поскольку мономеры [более короткие сегменты] высвобождаются этой системой, а не токсичные олигомеры [более длинные сегменты], мы считаем, что это чрезвычайно безопасный способ растворения амилоида», - объясняет Шортер.
