Иммунная система может стать врагом, когда механизмы, которые на самом деле являются защитными, выходят из-под контроля. При АНЦА-ассоциированном васкулите чрезмерные воспалительные реакции приводят к легочным кровотечениям, которые могут быть фатальными, если их не лечить. Исследователи из Боннского университета вместе с коллегами из Германии, Нидерландов, Швейцарии и Англии расшифровали механизм у мышей и пациентов, который приводит к тяжелому заболеванию. Результаты теперь опубликованы в Журнале Экспериментальной Медицины .
При АНЦА-ассоциированном васкулите наблюдается тяжелое воспаление мелких и средних кровеносных сосудов в легких. Кроме того, могут поражаться кожа и почки. ANCA расшифровывается как «антинейтрофильные цитоплазматические антитела», которые представляют собой антитела, вырабатываемые организмом и нацеленные на его собственные лейкоциты. Это редкое тяжелое аутоиммунное заболевание, которое часто приводит к летальному исходу, если его не лечить из-за легочного кровотечения.
Терапия включает введение препаратов, подавляющих иммунную систему . В последнее время также были предприняты попытки блокировать воспалительный каскад ингибиторами. «Проблема поиска новых методов лечения заключается в том, что очень мало известно о механизмах, вызывающих заболевание», — говорит профессор Наталио Гарби из Института молекулярной медицины и экспериментальной иммунологии (IMMEI) Боннской университетской больницы.
Вместе с коллегами из Германии, Нидерландов, Швейцарии и Великобритании ученые открыли механизм, ответственный за развитие заболевания, в виде сигнального пути cGAS/STING/IFN-I. «В экспериментах на мышах мы смогли показать, что симптомы этого аутоиммунного заболевания, такого как легочное кровотечение, улучшаются, когда этот сигнальный путь блокируется лекарствами», — говорит первый автор и докторант Нина Кесслер из команды Наталио Гарби. В исследовании приняли участие 31 пациент с ANCA-васкулитом и, в качестве контроля, 57 здоровых людей, а также новая модель на мышах.
Оттиск в связи с услугой бесплатный, при указании указанного автора изображения. Предоставлено: Боннский университет.
Бродячая ДНК
В норме генетический материал ДНК находится в ядре или митохондриях клеток. Но если патогены, такие как бактерии или вирусы, поселились в клетке, они могут оставить след ДНК в цитозоле, который обнаруживается специальным датчиком, называемым cGAS. Этот дозорный производит молекулу под названием cGAMP, которая, в свою очередь, активирует молекулу STING. В результате происходит выработка интерферона 1 типа (ИФН-I), что приводит к сильному воспалению. Это должно предотвратить размножение патогенов и даже привести сильно инфицированные клетки к клеточному самоубийству.
«Это становится проблематичным, когда эти механизмы запускаются не патогенами, а нашей собственной клеточной ДНК», — объясняет Гарби. Затем сигнальный путь cGAS/STING/IFN-I приводит к гибели клеток. «В нашем исследовании мы показываем, что по неизвестным до сих пор причинам ДНК высвобождается из клеточного ядра и активирует сигнальный путь . Это приводит к разрушению кровеносных сосудов и откровенному кровотечению», — говорит Гарби, член кластера передового опыта ImmunoSensation2 в Боннский университет.
Исследователи воссоздали развитие болезни у мышей
Исследователи воссоздали самые важные этапы развития болезни у мышей. Для этого они вводили животным патогенные аутоантитела и вводили бактериальные продукты в их легкие, чтобы имитировать инфекцию, которая возникает во время вспышки АНЦА-васкулита. Затем у мышей развилось заболевание легких и кровоизлияние. В разные моменты исследователи прерывали сигнальную цепь cGAS/STING/IFN-I, «заглушая» определенные гены — например, для IFN-I или для определенных макрофагов иммунной системы.
Из результатов, полученных на мышах, исследователи пришли к выводу, что действительно чрезмерная активация cGAS/STING ДНК, расположенной не в клетке, приводит к тяжелому заболеванию . Повышенные уровни IFN-I и cGAMP в крови у исследованных пациентов позволяют предположить, что за прогрессирование заболевания ответственен неконтролируемый ДНК-хранитель в клетках. «Иммунные клетки — и друзья, и враги болезни», — говорит Сюзанна Виманн, доктор философии. из лаборатории IMMEI профессора Кристиана Куртса. Макрофаги, происходящие из крови, продуцируют воспалительную молекулу IFN-I, которая вызывает заболевание. В то же время другой тип макрофагов в альвеолах съедает вытекающие из сосудов эритроциты , снижая тем самым провоспалительные факторы.
«Благодаря лучшему пониманию молекулярных процессов тяжелого ANCA-васкулита мы смогли определить потенциальные мишени для лекарств в доклинической модели, которые уже одобрены для лечения других заболеваний», — говорит Гарби. Однако необходимы более интенсивные исследования, добавляет он.