Три генетических изменения, связанные с редкими припадками и двигательным расстройством, в первую очередь обнаруживаемые у детей, были успешно отражены на мышах, и их симптомы были вылечены в новом исследовании, проведенном исследователем Медицинской школы Университета Мэриленда (UMSOM) Андреа Мередит, доктор философии. , профессор физиологии и ее сотрудники.
Заболевание — связанная с KCNMA1 каналопатия, названная в честь пораженного гена, — связано с непроизвольными эпизодами коллапса, при которых пациенты сутулятся из-за потери осанки и мышечного тонуса. Хотя эти эпизоды кратковременны, они могут возникать сотни раз в день, подвергая пациентов риску серьезной травмы. Расстройство может вызвать серьезную задержку развития, и его трудно лечить, поскольку исследователям не хватает объяснения того, как это заболевание влияет на мозг и тело.
«Большинство людей с каналопатией, связанной с KCNMA1, не унаследовали заболевание от своих родителей», — сказал доктор Мередит, старший автор статьи. «Без этой модели наследования трудно определить основные симптомы расстройства и изменения гена KCNMA1, которые вызывают эти симптомы. Введение мутаций пациентов мышам дает ответы на эти вопросы».
Доктор Мередит сказал, что как только они установят механизм, стоящий за этими симптомами, они будут готовы протестировать методы лечения этого расстройства.
Результаты были опубликованы в Интернете 12 июля 2022 года в eLife .
Наряду с эпизодами коллапса у людей с мутациями в гене KCNMA1 могут возникать судороги и задержка развития. Способ, которым генетические изменения вызывают эти симптомы, в настоящее время неизвестен. Однако исследователи знают, что ген KCNMA1 кодирует ионный канал, который перемещает заряженный калий по клеткам для выработки электрических сигналов в нейронах и мышцах, контролирующих движение мышц. Для мутаций KCNMA1, обнаруженных у пациентов, одна буква ДНК заменяется другой неправильной. Исследователи полагают, что эти мутации пациентов KCNMA1 изменяют работу ионных каналов, что влияет на способность мозга контролировать движения мышц.
Чтобы проверить эту идею, исследователи генетически сконструировали несколько групп мышей, в каждой из которых была обнаружена одна из трех различных мутаций KCNMA1, связанных с заболеванием. Две из этих мутаций встречаются примерно у половины пациентов, в то время как только один известный пациент является носителем третьей мутации.
«В неврологических исследованиях модели болезней мышей помогают нам лучше идентифицировать определенные аспекты мозговой активности, которые могут вызывать судороги или проблемы с движением у пациентов», — сказал автор Питер Крино, доктор медицины, доктор философии, профессор и председатель доктора Ричарда и Кэтрин Тейлор. в отделении неврологии УМСОМ.
Хотя ни у одной из мышей, несущих мутации пациентов KCNMA1, не было спонтанных судорог, которые случаются у некоторых пациентов, две из мутаций заставляли мышей развивать их быстрее, чем здоровые мыши, когда им вводили вызывающее судороги лекарство. Затем этих мышей проверили, чтобы определить, есть ли у них двигательные расстройства. В состоянии стресса эти же мутантные мыши принимали сгорбленную позу и не двигались в течение коротких периодов времени, подобно тому, как пациенты сутулились во время эпизодов коллапса. Однако у мышей, несущих третью мутацию, при стрессе судороги не развиваются быстрее и они меньше двигаются, чем мыши с нормальными ионными каналами.
Затем исследователи дали группе мышей с самым тяжелым двигательным расстройством стимулятор под названием декстроамфетамин, обычно назначаемый в качестве лекарства от СДВГ. Когда исследователи снова протестировали мышей после введения стимулятора, они оставались более активными с меньшим количеством эпизодов меньшей подвижности.
«Пациенты с той же мутацией KCNMA1 также положительно реагируют на стимуляторы», — сказал доктор Мередит. «Поскольку этот препарат работает, чтобы уменьшить эпизоды неподвижности у мышей, мы можем проследить его действие, чтобы понять механизмы».
Поскольку у мутантных мышей проявлялись основные симптомы расстройства, исследователи хотели изучить, что происходит на молекулярном уровне. Исследователи впервые обнаружили, что мутации KCNMA1 пациентов изменяют поведение ионных каналов в клетках, которые находились в чашке. Затем исследователи записали электрические сигналы непосредственно от нейронов мыши. Две мутации, вызывавшие меньше движений у мышей, увеличивали ток ионных каналов, заставляя нейроны производить больше электрических сигналов по сравнению с мышами с нормальными ионными каналами . Третья мутация, снижающая ток ионных каналов , не показала разницы в электрических сигналах .в нейронах. Тем не менее, исследователи предположили, что оба типа изменений в том, как открываются каналы, могут создавать симптомы пациента в сложной симфонии нейронных и мышечных недопониманий.
Д-р Мередит и результаты ее лаборатории вызвали интерес для дальнейшей проверки лекарств. Она сотрудничает с исследователями из Национального научно-исследовательского института генома человека для разработки клинических испытаний по оценке стимуляторов для лечения каналопатии, связанной с KCNMA1.
«Мы хотим помочь как можно большему количеству пациентов, выявляя тех, кто будет реагировать на это лечение», — сказал доктор Мередит.
Это клиническое исследование может дополнительно ответить на дополнительные вопросы о том, как мутации KCNMA1 могут вызывать основные симптомы у пациентов.
«Животные модели болезней служат краеугольным камнем в понимании болезней и методов лечения», — сказал Марк Т. Гладвин, вице-президент по медицинским вопросам UM Baltimore, а также заслуженный профессор и декан школы Университета Мэриленда Джона З. и Акико К. Бауэрс. медицины. «Используя современные инструменты молекулярной биологии, доктор Мередит и ее команда создали мышь с редкой болезнью человека, которая может помочь найти новые методы лечения. Поиск методов лечения детей, страдающих редкими заболеваниями, является основным направлением наших научных исследований».
