По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, из 38 миллионов американцев, страдающих диабетом, по крайней мере 90% страдают диабетом 2 типа. Диабет 2 типа развивается со временем и характеризуется потерей клеток поджелудочной железы, которые вырабатывают гормон инсулин, который помогает организму контролировать уровень сахара.
Эти клетки вырабатывают другой белок, называемый островковым амилоидным полипептидом или IAPP, который слипся вместе у многих пациентов с диабетом 2 типа. Формирование кластеров IAPP можно сравнить с тем, как белок в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера слипается, образуя в конечном итоге характерные бляшки, связанные с этим заболеванием.
Исследователи из Вашингтонского университета продемонстрировали большее сходство между кластерами IAPP и кластерами болезни Альцгеймера. Ранее команда показала , что синтетический пептид может блокировать образование небольших токсичных белковых кластеров болезни Альцгеймера. Теперь в недавно опубликованной статье в журнале Protein Science исследователи использовали аналогичный пептид для блокирования образования кластеров IAPP.
UW News попросил со-старшего автора Валери Даггетт, профессора биоинженерии и преподавателя Института молекулярной инженерии и наук Университета Вашингтона, рассказать о подробностях агрегации белков и о том, как работают эти синтетические пептиды.
Болезнь Альцгеймера и диабет 2 типа относятся к семейству амилоидных заболеваний, для которых характерно наличие кластеров белков. Что происходит?
Существует более 50 таких амилоидных заболеваний, и они начинаются с соответствующих белков в их биологически активной, хорошей форме. Но затем белки начинают менять структуру и слипаться. Эти агрегаты могут быть разных размеров. Они могут иметь разные базовые структуры и по-разному влиять на окружающие их клетки.
На ранних стадиях процесса существуют более мелкие кластеры, которые токсичны и вызывают всевозможные проблемы. Это приводит к очень сложному заболеванию, поскольку в ответ на эти токсичные кластеры многие другие вещи идут наперекосяк. Со временем эти кластеры объединяются, образуя нетоксичные структуры: более длинные нити и, наконец, крупные отложения, такие как бляшки Альцгеймера.
Многие люди знают, что агрегация белков играет роль в нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. Можете ли вы описать, что здесь происходит?
В случае болезни Альцгеймера эти маленькие токсичные белковые кластеры бегают по мозгу, атакуя нейроны, а затем со временем наносятся настолько серьезные повреждения, что мы начинаем замечать симптомы. К тому времени, когда эти скопления объединились и образовали нетоксичные бляшки, уже был нанесен серьезный ущерб. Это похоже на попытку лечения рака четвертой стадии. Вот почему мы хотим прийти пораньше.
Что происходит с диабетом 2 типа?
Это похоже, за исключением того, что это происходит в поджелудочной железе, а не в мозге. У здоровых людей клетки поджелудочной железы, называемые бета-клетками , секретируют IAPP вместе с инсулином. Нормальная активная форма IAPP помогает поддерживать обмен веществ. Но когда IAPP меняет форму, он начинает формировать эти токсичные кластеры, а затем начинает атаковать бета-клетки. И эти кластеры представляют собой токсины равных возможностей. Мы и многие другие показали, что их можно наносить на разные типы клеток, и они убивают клетки.
В этой статье вы показываете, что кластеры IAPP проходят фазу «альфа-листа». Что это значит и почему это важно?
Мы долгое время изучали эти амилоидные системы и начали замечать эту странную белковую структуру. Это похоже на то, что любой другой из строительных блоков белка, называемых аминокислотами, имеет такое же движение коленчатого вала. Половина из них повернута неправильно.
Сначала мы подумали: «Это, должно быть, артефакт. Никто не открывает новую структуру». Но с тех пор мы показали, что эта структура «альфа-листа» реальна. И белки во всех амилоидных системах, которые мы рассмотрели (14, включая диабет 2 типа), образуют эти структуры альфа-листов, когда они находятся в этих небольших токсичных кластерах. До этой статьи никто не видел такого в IAPP.
Также в этой статье вы показали, что синтетический пептид способен связывать и нейтрализовать токсичные кластеры IAPP и поддерживать бета-клетки живыми. Что особенного в этом пептиде и как он работает?
Ранее мы разработали синтетические пептиды для связывания с токсичными белковыми кластерами при болезни Альцгеймера. Идея состоит в том, чтобы эти пептиды выводили эти кластеры из строя, прежде чем они смогут нанести ущерб клеткам. Полученный нами пептид также образует структуру альфа-листа, но он не токсичен для клеток. Он очень тесно связан с кластерами, и в настоящее время мы изучаем, что происходит с кластерами после его связывания.
В этой статье мы показали, что наши синтетические пептиды также действуют против токсичных кластеров IAPP, а это означает, что в будущем они могут стать потенциальным терапевтическим средством.
Диабет 2 типа является наиболее распространенным амилоидным заболеванием : им страдают полмиллиарда человек во всем мире . Многие люди связывают лечение диабета 2 типа с изменением образа жизни, но это работает не для всех. Препарат, который мог бы помочь минимизировать ущерб, который IAPP наносит поджелудочной железе, может оказаться действительно полезным.
