Рак мочевого пузыря является одним из наиболее распространенных видов рака во всем мире. Это считается серьезной проблемой здравоохранения с высоким финансовым бременем. Из них 75% являются немышечно-инвазивными, что характеризует опасные заболевания с высоким риском рецидива (до 70% в течение пяти лет с момента установления диагноза) и прогрессирования (до 40% в течение пяти лет с момента установления диагноза).
Лечение основано на стратегии стратификации риска, при которой группы риска определяются на основе характеристик опухоли и истории рецидивов: низкий риск, средний риск и высокий риск.
Рекомендации по лечению немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) включают эндоскопическую резекцию опухоли, затем введение лекарств в мочевой пузырь (внутрипузырная терапия), обычно с еженедельными инстилляциями в течение шести недель (индукционная терапия) с последующими дополнительными инстилляциями (инстилляции). поддерживающая терапия) каждые три-шесть месяцев или ежемесячно в течение одного-трех лет.
Внутрипузырная палочка Кальметта-Герена (противотуберкулезная вакцина) используется урологами в качестве адъювантной терапии с 1976 года. Благодаря ее достоверному снижению как рецидивов, так и прогрессирования, она стала стандартом лечения НМИРМЖ HR.
К сожалению, несмотря на свою хорошую клиническую активность, БЦЖ не помогает примерно 40% пациентов в течение двух лет, что приводит к постоянной необходимости разработки спасательных средств, позволяющих избежать необходимости удаления мочевого пузыря (цистэктомии).
С 2012 года, когда произошло заражение одного из двух основных поставщиков БЦЖ, что привело к его окончательному закрытию, БЦЖ оказалась в ситуации мирового дефицита. Хотя было начато множество испытаний по изучению использования альтернативных методов лечения, таких как внутрипузырная химиотерапия, иммунотерапия и генная терапия, как в качестве замены БЦЖ, так и в качестве экстренного лечения после неудачи БЦЖ, ни одно из них не обеспечило такой же уровень эффективности, безопасности и доступности БЦЖ. , до не давнего времени.
Одной из наиболее многообещающих новых стратегий лечения НМИРМЖ является комбинация внутрипузырных химиотерапевтических препаратов, используемых в качестве последовательной терапии, один препарат за другим, с одночасовым временем пребывания каждого препарата в мочевом пузыре. Первоначальные результаты с гемцитабином (Gem) и митомицином C (MMC) казались многообещающими, но нехватка MMC привела к необходимости заменить MMC доцетакселом (Doce) для создания Gem/Doce.
Оба были разработаны доктором Майклом О'Доннеллом, профессором и директором отделения урологической онкологии Университета Айовы (UI) в США. Результаты по Gem/Doce впервые были опубликованы в 2015 году, и с тех пор о них сообщалось более чем в 500 пациентов из нескольких учреждений.
Чтобы обобщить недавние данные, накопленные по комбинированной внутрипузырной последовательной химиотерапии при НМИРМЖ, мы провели систематический обзор , который был опубликован в журнале «Экспертное мнение по фармакотерапии» . Мы включили данные из 15 исследований, которые имели отношение к нашей цели, включая данные по Gem/MMC или Gem/Doce.
Однако, хотя сообщения о Gem/MMC были ограничены пациентами с неудачной вакцинацией БЦЖ, с развитием дефицита БЦЖ Gem/Doce нашел применение не только для пациентов с неудачной вакцинацией БЦЖ, но и в качестве замены пациентам, никогда ранее не получавшим БЦЖ (наивные БЦЖ).
Эффективность в отношении рецидива рака выражалась в показателях 24-месячной безрецидивной выживаемости. В группе, не принимавшей БЦЖ, 24mRFS для Gem/Doce составлял ~77% как для HR (все болезни высокой степени тяжести), так и для ИР (почти все болезни низкой степени тяжести). В условиях HR NMIBC с неудачей БЦЖ общий показатель 24mRFS для Gem/Doce составил 42%.
Интересно, что Gem/MMC одинаково хорошо показал себя и в случае неудач БЦЖ. Что касается побочных эффектов, документально подтвержденная токсичность Gem/Doce в большинстве исследований оказалась в целом легкой, причем примерно половина пациентов не сообщала о побочных эффектах. Нежелательные явления III степени (серьезные) и выше встречались редко (
Напротив, терапия БЦЖ связана с местными побочными эффектами примерно в 60% случаев и системными побочными эффектами примерно в 35% случаев, причем более 20% относятся к III степени. Кроме того, примерно 10% пациентов прекращают лечение БЦЖ по сравнению с примерно 3% пациентов, получавших Gem/Doce.
Проще говоря, было показано, что внутрипузырное введение Gem/Doce является эффективным и безопасным лечением НМИРМЖ, если оно используется в качестве терапии первой линии вместо БЦЖ и в качестве терапии спасения после неудачи БЦЖ. Gem/MMC почти одинаково хорошо показал себя у пациентов с неудачей БЦЖ, но эти результаты были основаны на менее чем 100 пациентах, получавших лечение.
Чтобы определить детальные детали того, где Gem/Doce работал лучше всего среди HR-пациентов с неудачной вакцинацией БЦЖ, было обнаружено, что 24mRFS является самым высоким для папиллярных опухолей и тех, которые рецидивировали после предыдущей успешной вакцинации БЦЖ. В случаях, рефрактерных к БЦЖ (наиболее тяжелый тип неудачи БЦЖ), а также у пациентов с карциномой in situ (CIS) — агрессивной поверхностно-распространяющейся формой рака мочевого пузыря, показатели 24mRFS были примерно на 10% ниже.
Однако для этих случаев CIS было обнаружено, что 24mRFS для Gem/Doce в два-три раза лучше, чем для любого отдельного курса внутрипузырной химиотерапии для случаев CIS, не отвечающих на БЦЖ (например, Gem, MMC), а также три препарата, одобренных FDA (валрубицин, пембролизумаб и надофераген фираденовек).
Ограничением нашего анализа на сегодняшний день является то, что доказательства, подтверждающие эффективность Gem/MMC и Gem/Doce, получены в результате одно- или многоинституциональных ретроспективных (реальных) исследований. Тем не менее, проспективные исследования продолжаются, включая рандомизированное исследование III фазы, непосредственно сравнивающее БЦЖ с Gem/Doce при лечении HR НМИРМЖ, ранее не принимавших БЦЖ (исследование BRIDGE).
Еще одной примечательной особенностью Gem/Doce является ее экономическая эффективность. Средняя стоимость на одного пациента в течение двух лет оценивается примерно в 12 363 доллара США для терапии БЦЖ по сравнению с 7 090 долларов США для терапии Gem/Doce (почти экономия половины стоимости лечения). Новейшая иммунотерапия (например, пембролизумаб) и генная терапия (надофараген фираденовек) намного дороже, хотя и менее эффективны.
Согласно недавнему модельному анализу, общая стоимость надофарагена фираденовека составила 346 000 долларов США, тогда как общая стоимость пембролизумаба при использовании для лечения болезни CIS, не реагирующей на БЦЖ, составила 286 000 долларов США. Доступность Gem/Doce благодаря использованию дешевых, широко доступных непатентованных лекарств должна быть особенно привлекательной для практики здравоохранения в стране и за рубежом, которая имеет ограниченные финансовые ресурсы.
Использование внутрипузырной последовательной двойной химиотерапии, такой как Gem/Doce, меняет парадигму лечения НМИРМЖ, предлагая новую надежду пациентам, которые не могут получить БЦЖ, а также тем, у кого БЦЖ уже не сработала.
Эта история является частью Science X Dialog , где исследователи могут сообщать о результатах своих опубликованных исследовательских статей. Посетите эту страницу , чтобы получить информацию о ScienceX Dialog и о том, как принять в нем участие.
Доктор Майкл О'Доннелл, доктор медицинских наук, является профессором под председательством Ричарда Д. Уильямса и директором отделения урологической онкологии Медицинского колледжа Карвера Университета Айовы и членом Комплексного онкологического центра Холдена. Доктор О'Доннелл стал пионером новых методов лечения неинвазивного рака мочевого пузыря, включая комбинированную внутрипузырную иммунотерапию и последовательную внутрипузырную химиотерапию. Он является автором более 200 рецензируемых рукописей, 20 глав книг и сотен научных рефератов. В настоящее время доктор О'Доннелл работает с Международной группой по борьбе с раком мочевого пузыря .
Доктор Мохамад Абу Чакра, доктор медицинских наук, дипломированный уролог Ливанского университета и Университета Сорбонны. В настоящее время он является клиническим научным сотрудником в области урологической онкологии в Университете Айовы. Его клиническая и исследовательская деятельность сосредоточена на понимании и лечении пациентов с уротелиальной карциномой. Он входит в редакционную коллегию нескольких влиятельных журналов и написал более 75 рецензируемых статей.
