Согласно исследованию, проведенному исследователями Центра трансляционных противовирусных исследований при Университете штата Джорджия, вирусы гриппа А с индуцированной устойчивостью к новому противовирусному препарату-кандидату оказались поврежденными в культуре клеток и ослабленными у животных.
В исследовании , опубликованном в журнале PLOS Pathogens , авторы изучили потенциал развития 4'-фторуридина (4'-FlU), клинического кандидата в лекарственные препараты для лечения гриппа. Они составили профиль устойчивости соединения к вирусам гриппа и нанесли на карту возможные пути выхода вируса, конкретно определив, влияет ли устойчивость на патогенность вируса и его способность передаваться.
В предыдущих исследованиях 4'-FLU продемонстрировал широкую пероральную эффективность против сезонных, пандемических и высокопатогенных вирусов птичьего гриппа в культуре клеток, клетках эпителия дыхательных путей человека и на двух животных моделях: хорьках и мышах.
Вирусы сезонного гриппа представляют собой серьезную угрозу общественному здравоохранению, ежегодно заражая почти 1 миллиард человек во всем мире и заставляя миллионы людей нуждаться в госпитализации и специализированной помощи. Ежегодные вакцины против гриппа обеспечивают умеренную защиту, но польза от них незначительна, когда вакцины плохо сочетаются с циркулирующими штаммами вируса или когда появляются новые штаммы пандемического вируса.
Хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило три различных класса противовирусных препаратов для использования против гриппа, каждый из них имеет низкий генетический барьер против вирусной резистентности. Центры по контролю и профилактике заболеваний больше не рекомендуют один из этих классов из-за широко распространенного присутствия мутаций устойчивости в циркулирующих штаммах вируса гриппа А человека и животных. Устойчивость вирусов человека также часто наблюдалась к двум другим классам противовирусных препаратов.
«Разработка новых терапевтических средств для смягчения последствий сезонного гриппа и повышения готовности к будущим пандемиям гриппа является неотложным приоритетом из-за уже существующей или быстро возникающей устойчивости вирусов гриппа к одобренным противовирусным препаратам», — сказала Кэролин Либер, первый автор исследования и научный сотрудник в Центр трансляционных антивирусных исследований Института биомедицинских наук штата Джорджия.
«В этом исследовании мы проверили потенциал 4'-FLU в качестве лекарства от гриппа и обнаружили, что устойчивые варианты вируса гриппа А сильно ослаблены у мышей. У хорьков способность этих устойчивых вариантов проникать в нижние дыхательные пути и дыхательные пути снижается . вызывают вирусную пневмонию, помимо того, что они являются дефектными или скомпрометированными», — сказал Либер.
В культуре клеток было обнаружено шесть различных линий побегов с различными мутациями. Согласно результатам исследования, мутации привязаны к трем различным структурным кластерам, которые, как ожидается, повлияют на активный сайт вирусного РНК-зависимого комплекса РНК-полимеразы, что приведет к умеренному снижению чувствительности вируса к препарату.
Исследование также показало, что пероральный прием 4'-FLU в самой низкой эффективной дозе (2 мг/кг) или повышенной дозе (10 мг/кг) преодолевал умеренную резистентность, когда мыши были инфицированы летальным количеством вирионов гриппа. Авторы сообщили, что это было продемонстрировано значительным снижением вирусной нагрузки и полной выживаемостью.
«Мы обнаружили, что можем полностью смягчить летальную инфекцию устойчивыми вариантами и распространение вируса с помощью стандартной или пятикратно увеличенной пероральной дозы 4'-FLU», - сказал Ричард Племпер, старший автор исследования, профессор Риджентс в Институте Биомедицинские науки и директор Центра трансляционных противовирусных исследований в штате Джорджия. «Эти результаты показывают, что частичное ускользание CA09 от 4'-FLU в принципе возможно, но кластеры ускользающих мутаций вряд ли достигнут клинического значения или сохранятся в кровообращении».
