Ученые раскрывают противоположные роли белков p38 в сердечной гипертрофии

Исследование, проведенное учеными из Национального центра исследований сердечно-сосудистых заболеваний (CNIC) под руководством доктора Гуадалупе Сабио, выявило ключевую роль сигнального пути MKK3/6–p38γ/δ в развитии сердечной гипертрофии. Результаты, опубликованные в журнале eLife , предполагают, что ингибирование p38γ/δ может быть полезной терапевтической стратегией при таких заболеваниях, как гипертрофическая кардиомиопатия; однако этот путь остается неисследованным из-за отсутствия специфических ингибиторов этих киназных ферментов. Исследование также показывает противоположный эффект при ингибировании другого члена этого семейства белков, p38α, что указывает на то, что длительное клиническое использование ингибиторов p38α для лечения хронических заболеваний может привести к повреждению сердца.

Человеческое сердце бьется примерно 100 000 раз в день, перекачивая кровь по всему телу, снабжая его кислородом и питательными веществами, необходимыми для функционирования органов. Сердцу приходится удовлетворять эту потребность в крови не только в нормальных условиях, но и в условиях стресса. Для этого сердце имеет способность увеличиваться в размерах, процесс, называемый гипертрофией . Кардиальная гипертрофия — это то, как сердце растет после рождения, а также нормальная реакция на физические упражнения, объяснил первый автор Рафаэль Ромеро. Но гипертрофия сердца также может быть спровоцирована высоким кровяным давлением и некоторыми генетическими заболеваниями.

Сократительные клетки сердца , называемые кардиомиоцитами, содержат многочисленные молекулярные пути, активация которых способствует гипертрофии сердца. «Одним из них является путь p38 , который активируется в ответ на стрессовые раздражители», — объяснил Ромеро. Белки р38 контролируют широкий спектр процессов, а нарушение их регуляции связывают с многочисленными заболеваниями, что делает их многообещающими фармакологическими мишенями для клинического применения . Тем не менее, специфические ингибиторы были идентифицированы только для одной из изоформ p38, p38α. Как признал д-р Сабио, «результаты клинических испытаний на сегодняшний день были разочаровывающими, но другие белки пути, такие как p38γ, p38δ или вышестоящий активатор MKK6, представляют собой интересные возможные альтернативные фармакологические мишени».

Имея это в виду, команда исследовала безопасность и потенциальные долгосрочные негативные последствия ингибирования MKK6. Используя генно-инженерных мышей, лишенных MKK6, ученые показали, что отсутствие этого белка снижает продолжительность жизни. У этих мышей развилась гипертрофия сердца в молодом возрасте и развилась сердечная дисфункция по мере взросления. Используя другие мышиные модели, исследователи обнаружили, что при отсутствии MKK6 активация p38α значительно снижается.

Тем не менее, инактивация p38α способствовала неожиданной активации другой ветви пути, состоящей из белков MKK3, p38γ и p38δ. Эта активация индуцирует другой ключевой путь развития сердечной гипертрофии, путь mTOR.

«Мы определили ключевую роль пути MKK3/6–p38γ/δ в развитии сердечной гипертрофии », — сказал доктор Сабио. «Это имеет значение для использования ингибиторов p38α для лечения хронических состояний, поскольку они могут быть кардиотоксичными в долгосрочной перспективе. В то же время наши результаты показывают, что усилия должны быть сосредоточены на поиске специфических ингибиторов p38g и p38δ, которые могли бы использоваться для лечения сердечно-сосудистых заболеваний».

Добавить комментарий