Согласно доклиническому исследованию, проведенному исследователями из Медицинской школы Перельмана в Университете штата Калифорния, мечта о лекарстве, которое может помочь облегчить стресс, связанный с длительными травматическими воспоминаниями, для лечения таких расстройств, как посттравматическое стрессовое расстройство, стала на шаг ближе к реальности. Пенсильванский университет.
Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences , выявило фермент под названием ACSS2 (ацетил-КоА-синтетаза 2) в качестве регулятора консолидации долговременных воспоминаний о страхе у грызунов. Выключение гена ACSS2 или введение соединения-ингибитора ACSS2 короткого действия снижало способность мышей и крыс формировать долгосрочные воспоминания о пугающих событиях.
«Наши результаты показывают, что ACSS2 является привлекательной мишенью для лечения прошлых травматических состояний памяти, включая посттравматическое стрессовое расстройство», — сказала соавтор исследования Шелли Л. Бергер, доктор философии, профессор Университета Дэниела С. Оха на кафедре клеток. и биологии развития и директор Института эпигенетики в Пенсильвании.
Болезненные воспоминания — это жизненный факт, но у некоторых людей травмирующие события настолько прочно врезаются в память, что вызывают хронический стресс и тревогу, приводя к психическим заболеваниям. Таким образом, исследователи в последние десятилетия начали охотиться за биологическими мишенями, которые при блокировании или усилении могут ослабить стресс, связанный с травмирующими воспоминаниями, или сделать их менее устойчивыми, не нанося вреда общей памяти или способности к обучению в целом. Новое исследование было первоначальной демонстрацией в экспериментах с грызунами того, что ACSS2 может быть одной из таких целей.
Работа ACSS2 как фермента состоит в том, чтобы катализировать производство ацетил-кофермента А (ацетил-КоА), небольшой молекулы, которая служит переносчиком в клетке ключевого кофактора, называемого ацетильной группой. Среди множества своих действий ацетил-КоА использует свою ацетиловую полезную нагрузку для выполнения процесса, называемого ацетилированием гистонов, который контролирует активность генов, включая активность генов, необходимую для превращения новых временных воспоминаний в долговременные. Лаборатория Бергера показала в предыдущих исследованиях, что ACSS2 благодаря своей роли в ацетилировании гистонов особенно важен для формирования долговременной пространственной памяти у взрослых мышей.
В новом исследовании исследователи изучили роль ACSS2 в формировании долговременных воспоминаний о страхе у взрослых мышей. Воспоминания о страхе в этом смысле — это воспоминания о неприятных инцидентах, которые изменяют поведение мыши.
Команда впервые разработала линию мышей, у которых был отключен ген ACSS2. Они обнаружили, что отсутствие гена не нарушало обычную кратковременную рабочую память или другие действия мышей, но значительно уменьшало силу долговременных воспоминаний, в том числе воспоминаний о страхе. Исследователи также подтвердили снижение у этих мышей ацетилирования гистонов и изменений активности генов, обычно связанных с консолидацией долговременной памяти. Эти результаты убедительно подтверждают, что ACSS2 является идеальной мишенью для потенциального препарата для снижения стресса, связанного с травмой.
Затем команда инъецировала нормальным мышам и крысам, непосредственно до и после создания условий страха, соединение, которое ингибирует активность ACSS2, но действует всего несколько часов. По сравнению с грызунами, которых не лечили, обработанные грызуны демонстрировали значительно меньше страха при воздействии стимула через 24 часа, что указывает на то, что процесс консолидации долговременной памяти был частично заблокирован, когда был активен ингибитор ACSS2. Важно отметить, что эффект ингибитора был специфичен для периодов, когда требуется новая генная активность — препараты, вводимые вне окна консолидации, не влияли на силу сформированных воспоминаний.
Наконец, ученые использовали крысиную модель посттравматического стрессового расстройства, в которой крысы подвергались воздействию запаха хищника (кошачьей мочи) и через неделю проверялись на повышенные признаки беспокойства при воздействии запаха. Здесь снова присутствие ингибитора ACSS2 во время окна консолидации памяти уменьшало последующие признаки тревоги у обработанных крыс по сравнению с контрольными крысами.
Выводы являются предварительными; любое соединение, блокирующее ACSS2, потребует нескольких лет дальнейших испытаний, в том числе обширных испытаний на безопасность, прежде чем оно сможет быть одобрено регулирующими органами и продаваться как лекарство. Но в принципе такой препарат можно было бы использовать в первые часы после травматического события, чтобы заблокировать или ослабить формирование устойчивой стрессовой памяти о событии.
Действительно, такое лекарство может быть эффективным даже через много дней или даже лет после травматического события, в частности, во время лечения кого-то, страдающего рецидивирующим посттравматическим стрессовым расстройством, например, в условиях психологической терапии.
«Процесс, очень похожий на консолидацию памяти, называемый реконсолидацией, происходит, когда мы вспоминаем событие, и, в принципе, блокирование этого процесса реконсолидации путем блокирования поддерживающего его ацетилирования гистонов может терапевтически ослабить даже старые травматические воспоминания », — сказал первый автор исследования Дези Александер. , доктор философии кандидат в лаборатории Бергера.
Исследователи также надеются, что этот подход может работать при лечении зависимости, которая, как и посттравматический стресс, представляет собой усвоенное поведение, встроенное в память . «Мы с нетерпением ждем дальнейшего развития этого исследования, в том числе перевода этого лечения в функциональную терапию», — сказал Бергер.
