Митохондрии известны как электростанции клеток, но все больше данных свидетельствует о том, что они также играют роль в воспалении. Ученые из Института Солка и Калифорнийского университета в Сан-Диего опубликовали новые результаты в Immunity 26 июля 2022 года, в которых они исследовали клетки крови человека и обнаружили удивительную связь между митохондриями, воспалением и DNMT3A и TET2 — двумя генами, которые обычно помогают регулировать рост клеток крови, но , при мутации связаны с повышенным риском атеросклероза.
«Мы обнаружили, что гены DNMT3A и TET2, в дополнение к их обычной работе по изменению химических меток для регуляции ДНК, напрямую активируют экспрессию гена, участвующего в митохондриальных воспалительных путях, что намекает на новую молекулярную мишень для терапии атеросклероза», — говорит Джеральд. Шадель, соавтор, профессор Солка и директор Центра передового опыта Натана Шока в Сан-Диего в области фундаментальной биологии старения.
Исследование началось, когда исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего отметили специфическую воспалительную реакцию при изучении роли мутаций DNMT3A и TET2 в клональном кроветворении, когда мутировавшие незрелые клетки крови дают начало популяции зрелых клеток крови с идентичными мутациями. Они сообщили, что аномальная воспалительная передача сигналов также была связана с дефицитом DNMT3A и TET2 в клетках крови, которые играют важную роль в воспалительной реакции, которая способствует прогрессированию атеросклероза.
Но как гены DNMT3A и TET2 были вовлечены в воспаление и, возможно, в атеросклероз, было неизвестно.
«Проблема заключалась в том, что мы не могли понять, как задействованы DNMT3A и TET2, потому что белки, которые они кодируют, делают, казалось бы, противоположные вещи в отношении регуляции ДНК», — говорит Кристофер Гласс, соавтор и профессор Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Их антагонистическая активность заставила нас поверить в то, что могут действовать и другие механизмы. Это побудило нас применить другой подход и связаться с Шаделем, который обнаружил тот же воспалительный путь несколькими годами ранее, исследуя реакцию на стресс митохондриальной ДНК».
Внутри митохондрий находится уникальное подмножество клеточной ДНК, которое должно быть правильно организовано и конденсировано для поддержания нормальной функции. Команда Шаделя ранее исследовала последствия стресса митохондриальной ДНК, удалив TFAM, ген, который помогает обеспечить правильную упаковку митохондриальной ДНК. Они обнаружили, что при снижении уровня TFAM митохондриальная ДНК вытесняется из митохондрий внутрь клетки. Это вызывает ту же молекулярную тревогу, которая сообщает клетке о наличии бактериального или вирусного захватчика и запускает защитный молекулярный путь, который способствует воспалению.
Ученые из лабораторий Glass и Shadel работали вместе, чтобы лучше понять, почему мутации DNMT3A и TET2 приводят к воспалительным реакциям, подобным тем, которые наблюдаются при стрессе митохондриальной ДНК. Команды применили инструменты генной инженерии и визуализацию клеток для исследования клеток людей с нормальными клетками, людей с мутациями потери функции в экспрессии DNMT3A или TET2 и людей с атеросклерозом.
Они обнаружили, что экспериментальное снижение экспрессии DNMT3A или TET2 в нормальных клетках крови дало аналогичные результаты для клеток крови с мутациями потери функции и клеток крови пациентов с атеросклерозом — усиление воспалительной реакции. Примечательно, что низкие уровни экспрессии DNMT3A и TET2 в клетках крови приводят к снижению экспрессии TFAM, что, в свою очередь, приводит к аномальной упаковке митохондриальной ДНК, вызывая воспаление из-за высвобождения митохондриальной ДНК.
«Мы обнаружили, что мутации DNMT3A и TET2 препятствуют их способности связывать и активировать ген TFAM», — говорит первый автор Исидоро Кобо, научный сотрудник лаборатории Glass в Калифорнийском университете в Сан-Диего. «Отсутствие или снижение этой связывающей активности приводит к высвобождению митохондриальной ДНК и сверхактивной реакции митохондриального воспаления, и мы считаем, что это может усугубить накопление бляшек при атеросклерозе».
«Очень интересно видеть, что наше открытие истощения TFAM, вызывающего стресс и воспаление митохондриальной ДНК, теперь имеет прямое отношение к такому заболеванию, как атеросклероз», — говорит Шадель, заведующая кафедрой биомедицинских наук Одри Гейзель. «С тех пор, как мы открыли этот путь, произошел взрыв интереса к митохондриям, участвующим в воспалении, и появилось много сообщений, связывающих высвобождение митохондриальной ДНК с другими клиническими контекстами».
Терапевтические средства, нацеленные на сигнальные пути воспаления , уже существуют для многих других заболеваний. Glass и Shadel считают, что блокирование путей, которые усугубляют атеросклероз у пациентов с мутациями TET2A и DNMT3A, может стать основой для новых методов лечения. Затем ученые продолжат исследование этого пути и выяснят, как митохондриальная ДНК участвует в других заболеваниях и старении человека.
Среди других авторов были Кайлаш Чандра Мангалхара из Солка; Тиффани Н. Танака, Аддисон Лана, Кэлвин Йенг, Клаудия Хан, Йоханнес Шлашецки, Джин Чалкомб, Бетани Р. Фикссен, Машито Сакаи, Рик З. Ли, Ханна Филдс, Рэнди Г. Цай и Рафаэль Бежар из Калифорнийского университета в Сан-Диего; Майкл Мокри из детской больницы Вильгельмина в Нидерландах; Koen Prange и Menno de Winther из Амстердамского университета.
