Волчанка — это аутоиммунное заболевание, которое поражает органы и может привести к летальному исходу. Лекарства нет, поэтому современные методы лечения направлены на ограничение повреждений и облегчение симптомов. Некоторые из этих методов лечения необходимо вводить инъекционно, некоторые имеют серьезные побочные эффекты, а многие не очень эффективны. Но сегодня ученые сообщают, что они начали вторую фазу клинических испытаний таблетки, содержащей соединение, которое у мышей не только предотвращает волчаночноподобные симптомы, но также обращает вспять признаки повреждения органов, вызванные болезнью, и предотвращает смерть.
Исследователи представят свои результаты на осеннем собрании Американского химического общества (ACS).
«Немногие новые методы лечения оказались успешными, но мы считаем, что наше соединение может быть эффективным средством для лечения волчанки», — говорит Аларик Дайкман, доктор философии. По данным Американского фонда волчанки, от этой болезни страдают 5 миллионов человек во всем мире. Симптомы включают сыпь, крайнюю усталость, боль, воспаление и ухудшение состояния органов, таких как почки и сердце, что может привести к смерти.
Волчанка развивается, когда иммунная система атакует ткани организма. Много лет назад исследователи начали подозревать, что в этом процессе участвуют толл-подобные рецепторы (TLR) 7 и 8, которые представляют собой клеточные белки, активирующие иммунную систему, когда они обнаруживают вирусную РНК или ошибочно определяют собственную РНК человека как угрозу.
«Генетические данные и оценка инъекционных методов лечения показали, что TLR7 и 8 могут быть лекарственными мишенями для лечения волчанки. Чего не хватало, так это способности напрямую блокировать эти рецепторы небольшими молекулами, которые можно было бы принимать перорально», — говорит Дайкман. Поэтому в 2010 году он и другие ученые из Bristol Myers Squibb (BMS) приступили к разработке таких соединений.
Будут приветствоваться новые варианты, поскольку многие пациенты не полностью реагируют на современные лекарства. Два утвержденных препарата, специально разработанных для лечения волчанки, снижают активность определенных компонентов иммунной системы: анифролумаб компании «АстраЗенека» блокирует рецептор белка интерферона, а белимумаб компании «ГлаксоСмитКляйн» снижает выживаемость лейкоцитов, известных как В-клетки. Другие методы лечения включают стероиды и другие общие иммунодепрессанты, противомалярийные, противовоспалительные и антикоагулянты. Тем не менее, анифролумаб и белимумаб необходимо вводить в виде инъекций или инфузий, отмечает Дайкман, в то время как стероиды и иммунодепрессанты общего действия связаны с проблемами безопасности и изначально не предназначались для лечения волчанки.
Исследователи BMS начали искать подходящую альтернативу, проверив коллекцию соединений компании на наличие молекул, которые могут блокировать передачу сигналов TLR7/8. Команда модифицировала структуру первоначальных доз, чтобы уменьшить взаимодействие с другими рецепторами, повысить эффективность и сделать возможным пероральное дозирование. Полученное соединение «афиметоран» связывается с TLR-мишенями, ингибируя их работу для достижения полезной активности. Подобно анифролумабу, он взаимодействует с интерфероном и, подобно белимумабу, контролирует повреждения, вызванные сверхактивными В-клетками. Он также ингибирует выработку множества провоспалительных цитокинов, которые вызывают большое повреждение тканей при волчанке.
«С афиметораном мы могли не только предотвратить развитие волчаночноподобных симптомов у мышей до начала их заболевания, но и фактически обратить симптомы и предотвратить смерть животных, которые были в нескольких днях или неделях от того, чтобы умереть от болезни», — говорит Дайкман. . «Мы не видели такого изменения с другими механизмами, которые мы оценивали, поэтому мы были особенно взволнованы этим открытием». Дайкман говорит, что, по его мнению, комбинированные эффекты афиметорана дают ему возможность контролировать волчанку так же, как или лучше, чем существующие методы лечения, и делать это посредством пероральной доставки, в отличие от инъекций или инфузий.
Команда также обнаружила, что афиметоран хорошо сочетается с лечением кортикостероидами у мышей. Это означает, что пациенты могут использовать более низкие дозы стероидов, что является основой лечения волчанки. Более низкие дозы были бы полезны, потому что стероиды имеют побочные эффекты, такие как увеличение веса , истончение костей, высокое кровяное давление и диабет, а также повышенный риск инфекции.
Фаза 1 клинических испытаний афиметорана для оценки безопасности у здоровых людей и прояснения поведения соединения в организме завершена. Испытания показали, что низкая пероральная доза один раз в день может почти полностью блокировать передачу сигналов через TLR7/8. И сейчас проводится фаза 2 испытаний для проверки его эффективности у пациентов с волчанкой. По словам Дайкмана, благодаря своему способу действия он может также работать при других аутоиммунных заболеваниях , таких как псориаз или артрит.
BMS тестирует другие соединения против волчанки, такие как деукравацитиниб, пероральный селективный ингибитор тирозинкиназы 2 (TYK2), который переходит в фазу 3 исследований. Другие компании также добиваются прогресса. Merck, например, оценивает свой собственный пероральный блокатор TLR7/8, энпаторан, в ходе испытаний 2 фазы.