Почему с возрастом повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний? Известные факторы риска, такие как гипертония или высокий уровень холестерина, не объясняют все случаи. Первое в своем роде исследование, проведенное Бостонской детской больницей, показывает, что клетки, из которых состоит наша сердечная мышца, со временем накапливают новые генетические мутации, теряя при этом способность их восстанавливать.
Результаты были опубликованы в журнале Nature Aging .
Исследовательская группа во главе с Сангитой Чоудхури, доктором философии, и Августом Юэ Хуаном, доктором философии, из отдела генетики и геномики в Бостонском детском саду секвенировала полные геномы 56 отдельных клеток сердечной мышцы , известных как кардиомиоциты . от 12 человек разного возраста — от младенчества до 82 лет, — которые умерли по причинам, не связанным с болезнью сердца .
Каталогизация мутаций в стареющем сердце
Используя сложные методы биоинформатики и анализы, команда сравнила количество ненаследственных мутаций, известных как соматические мутации , в клетках разного возраста, а также искала мутационные модели или «сигнатуры», которые могли бы пролить свет на механизмы сердечных заболеваний.
«Это первый случай, когда соматические мутации в человеческом сердце рассматривались на уровне одной клетки», — говорит Чоудхури, соавтор статьи вместе с Хуангом.
Чем старше были клетки, тем больше однобуквенных изменений (известных как однонуклеотидные варианты) было в их ДНК. Характер этих мутаций предполагает, что многие из них были вызваны окислительным повреждением.
«Поскольку сердце постоянно работает, оно потребляет много энергии», — уточняет Минг Хуэй Чен, доктор медицинских наук, кардиолог из отдела генетики и геномики и отделения кардиологии в Бостонской детской больнице. «Это производство энергии создает химические побочные продукты, известные как активные формы кислорода или АФК. Когда уровни АФК становятся слишком высокими, они могут повредить ДНК».
Вдобавок к повреждению, мутации также затронули пути, которые клетки обычно используют для восстановления повреждений ДНК. «На механизмы, которые восстанавливают повреждения ДНК, также влияет возраст», — говорит Чоудхури. «Они могут быть перегружены, если есть достаточное окислительное повреждение».
Технически сложное исследование опиралось на секвенирование всего генома одной клетки и методы биоинформатики, впервые примененные в лаборатории Кристофера Уолша, доктора медицинских наук, в Бостонской детской школе, членами которой являются Чоудхури и Хуанг. Лаборатория Уолша недавно использовала эти методы для документирования накопления мутаций в нейронах у людей с болезнью Альцгеймера.
Как правило, клетки, которые не продолжают делиться, например клетки сердца, менее подвержены мутациям. Но исследователи обнаружили, что кардиомиоциты накапливают мутации так же быстро или даже быстрее, чем некоторые типы делящихся клеток; исследователи подсчитали, что в среднем в каждой клетке происходит более 100 новых мутаций в год.
«Клетки сердца также накапливали мутации в три раза быстрее, чем нейроны — еще один тип клеток, которые не делятся», — говорит Хуанг.
В дополнение к путям репарации ДНК мутации затронули гены, участвующие в цитоскелете, строительных лесах, которые придают клеткам их структуру, и другие основные клеточные функции.
«По мере того, как вы стареете и получаете больше мутаций, вы добавляете вредные эффекты, которые могут подтолкнуть сердце к переломному моменту в болезни», — говорит Чен, который был одним из старших исследователей в исследовании вместе с Уолшем и Ынджунг Элис Ли, доктором философии. . «Это может привести к тому, что ДНК будет повреждена так сильно, что сердце больше не сможет нормально биться».
Больше для изучения
Исследователи отмечают, что их исследование искало только однонуклеотидные варианты и не изучало другие типы мутаций, такие как вставки или делеции ДНК. Кроме того, поскольку они изучали здоровые клетки сердца , они не могут установить, что мутации связаны с сердечными заболеваниями. В будущем они планируют изучить мутации в тканях пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Чен, изучающий влияние облучения грудной клетки и химиотерапии рака на здоровье сердца, планирует собирать данные о больных раком, страдающих сердечными заболеваниями.
«Мы также хотим изучить различные типы клеток сердца», — добавляет Чоудхури. «Мы коснулись только верхушки айсберга».