Если вы помните свою первую затяжку сигаретой, вы знаете, каким отвратительным может быть никотин. Тем не менее, для многих людей преимущества никотина перевешивают негативные последствия высоких доз.
Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли наметили часть мозговой сети, ответственной за негативные последствия никотина, открыв дверь для вмешательств, которые могут усилить неприятные эффекты, чтобы помочь людям бросить курить.
Хотя большинство наркотиков , вызывающих привыкание, в высоких дозах могут вызывать физиологические симптомы, которые приводят к потере сознания или даже смерти, никотин уникален тем, что вызывает у людей физическое заболевание при вдыхании или проглатывании в больших количествах. В результате никотиновые передозировки случаются редко, хотя появление электронных сигарет сделало более распространенными такие симптомы «никотиновой болезни», как тошнота и рвота, головокружение, учащенное сердцебиение и головные боли.
Новое исследование, проведенное на мышах, предполагает, что этой аверсивной сетью можно манипулировать для лечения никотиновой зависимости.
«Десятилетия исследований были сосредоточены на том, чтобы понять, как никотиновое вознаграждение приводит к наркомании , и какие мозговые цепи лежат в его основе. Напротив, мозговые цепи, которые опосредуют отталкивающие эффекты никотина, в значительной степени недостаточно изучены», — сказал Стефан Ламмель, доцент Калифорнийского университета в Беркли. молекулярная и клеточная биология.
«Мы обнаружили, что мозговые цепи, которые активируются после высокой аверсивной дозы, на самом деле отличаются от тех, которые активируются при доставке никотина в низкой дозе. Теперь, когда у нас есть понимание различных мозговых цепей, мы думаем, что можем может быть, разработать лекарство, чтобы при приеме никотина в низкой дозе эти мозговые цепи могли коактивироваться, вызывая острый отталкивающий эффект Это могло бы стать очень эффективным средством для лечения никотиновой зависимости в будущем, которого у нас в настоящее время нет . ."
Ламмель и Кристин Лю, недавно получившая докторскую степень. из Калифорнийского университета в Беркли, также обнаружили, что никотиновые рецепторы в пути вознаграждения становятся десенсибилизированными высокими дозами никотина, что, вероятно, способствует негативному восприятию высоких доз.
«Тормозящие входы и десенсибилизация никотиновых рецепторов на самих дофаминовых нейронах способствуют снижению передачи сигналов дофамина в пути вознаграждения, а затем уменьшению чувства удовольствия и, следовательно, поведенческого отвращения», — сказал Лю.
Ламмель, Лю, аспирант Аманда Тоуз и их коллеги описали мозговые цепи, участвующие в отвращении к никотину, в статье, принятой журналом Neuron и теперь размещенной в Интернете.
Инь и Ян дофамина
Известно, что никотин, как кокаин и героин, вызывает зависимость, активируя систему вознаграждения организма: никотин связывается с рецепторами на клетках, которые выделяют нейромедиатор дофамин в мозг, где он влияет на все, от восприятия боли и настроения до памяти. Дофаминовая сеть, как правило, обеспечивает положительную обратную связь, которая усиливает наше желание искать приятные занятия.
Но три года назад Ламмель и его коллеги обнаружили параллельную дофаминовую сеть, которая реагирует на неприятные стимулы, высвобождая дофамин в другие области мозга, чем это делает сеть дофаминового вознаграждения. Открытие этой инь-ян-природы дофамина произошло в то время, когда стало ясно, что дофамин выполняет совершенно разные роли в различных областях мозга, примером чего является его функция в произвольных движениях, которая поражается при болезни Паркинсона.
С тех пор команда Ламмеля обнаружила, что некоторые химические вещества также стимулируют отрицательную дофаминовую сеть. Ламмель, Лю и Тозе внимательно изучили влияние никотина на организм именно из-за его известных неприятных эффектов в высоких дозах и обнаружили, что он также активирует сеть.
«Эта подсхема, о которой мы сообщали, оказала большое влияние в этой области», — сказал Ламмель. «Впервые мы идентифицировали этот конкретный участок дофаминовой системы, который активировался негативными эмоциональными раздражителями, такими как вспышка электрического удара. Теперь мы обнаружили, что совершенно другой раздражитель — фармакологический раздражитель, лекарство — активирует ту же систему. Это означает, что система специально предназначена для активации аверсивными стимулами».
Чтобы продемонстрировать это для никотина, Лю и ее коллеги вводили препарат мышам и измеряли посекундное высвобождение дофамина в мозгу, используя недавно разработанный метод, называемый фотометрией волокон на основе dLight. Раньше дофамин можно было измерить только в течение нескольких минут, что скрывало краткосрочные реакции нейронов на дофамин .
Затем они использовали химические антагонисты для инактивации специфического никотинового рецептора, называемого альфа-7, в сети отвращения, что уменьшало влияние вызывающего отвращение никотина на нервную активность. Последующие оптогенетические эксперименты устранили аверсивное поведение.
«У животных, у которых мы смогли заставить замолчать эту популяцию нейронов, мы действительно наблюдали сильное предпочтение высоких доз никотина», — сказал Лю. «Итак, отключив цепь, мы смогли с уверенностью продемонстрировать, что это очень важный нейронный кодировщик поведенческого аспекта высоких доз никотина».
По ее словам, единственное лекарство, предназначенное для прекращения никотиновой зависимости, варениклин, может усиливать отвращение через рецептор альфа-7 и уменьшать десенсибилизацию рецепторов альфа-4/бета-2, но точный механизм его действия в настоящее время неизвестен.
Ламмель отметил, что препараты, которые блокируют никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа-7, могут не работать в качестве лечения табачной или никотиновой зависимости, поскольку они блокируют многие необходимые функции рецептора. Но идентификация этого никотинового рецептора как ключевого фактора отвращения млекопитающих к высоким дозам никотина поможет исследователям разработать целевые лекарства, чтобы настроить реакцию организма на типичную дозу, которую курильщик принимает, закуривая сигарету.
«Возможно, в будущем это станет подходом к терапии никотиновой зависимости, когда мы используем технологии генетического редактирования для выборочного воздействия на эти рецепторы в определенных цепях мозга, а затем гиперэкспрессируем или удаляем рецепторы», — сказал Ламмель. «То, что мы представляем здесь, является планом мозговой цепи и подтипа никотинового рецептора, который критически важен для аверсивных свойств никотина ».
