Останемся ли мы здоровыми или серьезно заболеем, определяется нашими генами. Но также значительное влияние на это оказывает сворачивание нашего генома, поскольку трехмерная организация генома регулирует, какие гены включаются и выключаются.
Исследователям под руководством Марике Уделаар и Элизы Обербекманн из Института междисциплинарных наук Макса Планка (MPI) теперь удалось воссоздать трехмерное сворачивание генома дрожжей в лаборатории и расшифровать основные механизмы. Их работа опубликована в журнале Nature Genetics .
Наше тело состоит из сотен различных типов клеток , которые специализируются на различных задачах: борются с патогенами, транспортируют кислород, производят инсулин или заставляют нас думать. Все типы клеток содержат один и тот же проект, который закодирован в генах нашей ДНК. Однако активируются только те гены, которые необходимы соответствующей клетке для выполнения своей задачи.
ДНК клетки нашего тела, нашего генома, если ее растянуть, будет иметь длину около двух метров. Тем не менее, ДНК умещается в крошечном ядре клетки диаметром около одной тысячной миллиметра. Поэтому он компактно упакован. Определенные белки, гистоны, наматывают ДНК на секции, как на кабельном барабане.
Этот комплекс гистон-ДНК называется нуклеосомой. Нуклеосомы отделены друг от друга безнуклеосомными участками ДНК, подобно тому, как узлы нанизываются на нить. Геном, упакованный в нуклеосомы, называется хроматином.
Доступные и активируемые гены
«Трехмерная структура генома влияет на активность генов. Складываясь, регуляторные участки ДНК вступают в контакт с нужными генами в нужное время и включают или выключают их», — объясняет Уделаар, возглавляющий исследовательскую группу Лизы Мейтнер в Университете Лизы Мейтнер. институт. Если активация гена нарушена, это может вызвать у человека различные заболевания, например, рак.
Учёным по-прежнему сложно исследовать трёхмерную структуру ДНК. «В живых клетках трудно определить, какие белки и процессы участвуют в трехмерном сворачивании генома. Основополагающие биохимические сети трудно распутать, а участвующие белки часто имеют несколько функций, которые трудно разделить», — объясняет Элиза Обербекманн, исследователь проекта. руководитель группы в MPI и первый автор исследования.
Хроматин воссоздан в лаборатории
Исследователи и их команда достигли важного методологического достижения: им удалось воспроизвести хроматин дрожжей в лаборатории и измерить его трехмерную структуру.
«Это дает большое преимущество: процесс сворачивания и участвующие в нем белки можно изучать изолированно», — говорит Обербекманн. Используя биохимические и генетические эксперименты, а также компьютерное моделирование , они смогли расшифровать, как хроматин сворачивается в определенные трехмерные структуры, называемые доменами хроматина.
Когда в ходе лабораторного эксперимента исследователи добавили регуляторы для ремоделирования хроматина, искусственно созданный хроматин сформировал трехмерные структуры, очень похожие на хроматин дрожжей.
«К нашему удивлению, он сворачивался независимо, как только клеточные регуляторы придавали хроматину определенную регулярность. Регулярное расположение нуклеосом посредством ремоделирования хроматина, по-видимому, играет гораздо более важную роль в трехмерном сворачивании генома, чем считалось ранее». объясняет Уделаар.
Команда смогла показать, что длинные свободные от нуклеосом участки хроматина образуют границы между отдельными доменами. «Длина этих участков напрямую влияет на то, смогут ли соседние домены взаимодействовать друг с другом. Более длинные безнуклеосомные области очень жесткие и, таким образом, предотвращают взаимодействие между нуклеосомами из двух соседних доменов», — объясняет Кимберли Квилилан, студентка, сыгравшая ключевую роль в лабораторные эксперименты и анализы.
Актуально не только для дрожжей
Выводы, полученные исследователями, актуальны и за пределами модельной системы дрожжей: аналогичные механизмы могут играть роль в трехмерной организации генома человека. В будущем результаты группы из Геттингена могут помочь лучше выявить возможные причины заболеваний, в основе которых лежит нарушение регуляции генов.
«Если мы поймем, как гены становятся доступными в трехмерном геноме и активируются, это также может стать полезной отправной точкой для профилактики и лечения таких заболеваний», — говорит Уделаар.
