Пептид, доставляемый в виде назального спрея, может снижать судорожную активность, защищать нейроны при болезни Альцгеймера и эпилепсии.

Ученые сообщают, что новый пептид усиливает естественный механизм мозга, помогая предотвращать судороги и защищать нейроны в исследовательских моделях как болезни Альцгеймера, так и эпилепсии.

Разработанный учеными пептид A1R-CT, который можно вводить с помощью назального спрея , обещает снизить неконтролируемую электрическую активность, характерную для черепно-мозговой травмы, инсульта и поражающую более половины людей с болезнью Альцгеймера. Цинь Ван , нейрофармаколог и директор-основатель Программы открытия методов лечения болезни Альцгеймера в Медицинском колледже Джорджии в Университете Огасты.

Тот факт, что его можно вводить через нос, указывает на потенциал пептида в качестве нового лекарства для купирования припадков, помогающего прерывать, например, группу припадков, когда припадки, приводящие к инвалидности, происходят один за другим, говорит Ван, автор-корреспондент. исследования в журнале JCI Insight .

A1R-CT работает путем ингибирования нейрабина, белка, который помогает гарантировать, что сам защитный механизм, подавляющий повышенную возбудимость нейронов, нарушающую нормальную связь и вызывающую судороги, не переусердствует, говорит она.

Пептид был назван в честь защитного рецептора аденозина 1 на поверхности нейронов, который активируется аденозином, химическим веществом, вырабатываемым главным образом в мозге поддерживающими нейроны глиальными клетками в ответ на повышенную возбудимость.

«Это мощный рецептор, который затем заставляет нейроны замолчать», — говорит Ван. Известно, что эти естественные, успокаивающие отношения блокируют электрическую активность, которая может привести к нерегулярному сердцебиению. Фактически, инъекционная форма аденозина используется для лечения очень высокой частоты сердечных сокращений.

«Но сам рецептор A1 должен регулироваться, потому что, если он активируется слишком сильно, вы заснете», — говорит Ван. «Нейроны пытаются убедиться, что все остается под контролем, и у большинства из нас это работает довольно хорошо. Мы не засыпаем за рабочим столом. У нас нет припадков», — говорит она, отмечая, что кофеин блокирует рецептор A1. .

Болезнь Альцгеймера часто сопровождается судорогами, потому что характерное накопление белков амилоида и тау в мозге нарушает связь между нейронами, создает повышенный окислительный стресс и, как следствие, воспаление, а в ответ на измененную динамику нейроны могут стать гипервозбужденными, говорит она. «При болезни Альцгеймера столько всего идет не так, — говорит она. Судороги могут предшествовать снижению когнитивных функций при болезни Альцгеймера и определенно способствовать этому, говорит Ван.

Активация рецептора A1 аденозином в этом типе гиперактивного сценария делает его логичной мишенью для лечения судорог. Но тот факт, что он настолько распространен по всему телу, в том числе в сердце, легких и почках, делает вероятными потенциальные обширные побочные эффекты.

Возвращаясь к стремлению нейронов к гомеостазу, Ван и ее коллеги были теми, кто обнаружил, что белок нейрабин, который, по-видимому, в основном присутствует в мозге, обеспечивает этот баланс для предотвращения гиперактивности рецептора A1.

По словам Ванга, тот факт, что нейрабин находится в основном в головном мозге, означает, что изменение его активности не должно иметь потенциального влияния на весь организм в виде прямого изменения активности рецептора A1.

«Neurabin — это тормоз, поэтому он не слишком много делает», — говорит Ван. «Но теперь нам нужно удалить его, чтобы высвободить силу A1».

Итак, они приступили к разработке пептида, который мог бы вместо этого вмешиваться во взаимодействие рецептора A1 и нейрабина и, таким образом, обеспечивать большее естественное защитное действие, уменьшающее приступы.

Активация рецептора A1 подавляет возбужденное состояние нейронов, модулируя ионные каналы — белки в клеточной мембране, которые обеспечивают прохождение через клетку других белков, которые помогают генерировать электрические сигналы. Результатом является так называемая гиперполяризация, что означает, что нейрон с меньшей вероятностью подаст электрический сигнал. «Чем более поляризованы нейроны, тем труднее им возбудиться», — говорит Ван.

Активация рецептора A1 также снижает высвобождение глутамата, нейротрансмиттера, вырабатываемого нейронами, который возбуждает нейроны. Это также дает дополнительную пользу нейронам, обеспечивая некоторую защиту от недостаточного снабжения кислородом и кровью, что может произойти в случае травмы. Ученые отметили резкое снижение гибели нейронов в своей модели болезни Альцгеймера, например, при использовании их пептида.

Теперь они показали, что ингибирование нейрабина — либо путем его непосредственного снижения, либо с помощью их пептида — позволяет усилить действие A1C по снижению чрезмерной электрической активности в головном мозге. Они показали, что пептид эффективен как в мышиной модели тяжелых судорог, так и в мышиной модели судорог Альцгеймера. И это эффективно при непосредственном введении в мозг или с помощью назального спрея.

Ученые решили изучить доставку назального спрея, чтобы полностью изучить потенциальную клиническую пользу пептида. Они обнаружили аналогичную устойчивую реакцию как в моделях припадков, так и в моделях болезни Альцгеймера.

Изучая влияние нацеливания на нейрабин, они обнаружили, что у мышей с дефицитом нейрабина были значительно более короткие и менее тяжелые приступы, и все они выжили. У мышей с нормальным уровнем нейрабина наблюдались судороги продолжительностью до 30 минут, и около 10% мышей вскоре после этого умерли. Блокирование рецептора A1 привело к более тяжелым судорогам у мышей с дефицитом нейрабина и увеличило уровень смертности до более чем 50%.

Следующие шаги включают дополнительное исследование идеальных доз и времени доставки для конкретных состояний, для лечения которых может использоваться пептид.

Научная группа также продолжает настраивать пептид, чтобы обеспечить его оптимальное функционирование, и ищет финансирование, необходимое для проведения клинических испытаний.

Ван, видный ученый исследовательского альянса Джорджии, пришла в MCG в апреле 2021 года из Университета Алабамы в Бирмингеме, где она начала исследования разработки рецептора A1 и пептида. Она продолжает активное сотрудничество со своими коллегами из UAB в исследованиях, которые являются соавторами новой статьи. Первый автор доктор Шалини Саггу в настоящее время также является преподавателем кафедры неврологии и регенеративной медицины MCG.

Эпилептические припадки обычны после черепно-мозговой травмы ; инсульт, который считается приобретенной травмой головного мозга; и при хронических нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера.

Ученые пишут, что до 64% ​​из примерно 50 миллионов человек, страдающих болезнью Альцгеймера, испытывают припадки. У пациентов могут возникать генерализованные тонико-клонические судороги, при которых они падают, трясутся и перестают реагировать. Кроме того, приступы с фокальным началом , которые, как правило, короче и могут включать повторяющиеся движения руками или ногами, причмокивание губами и жевание.

Приступы не контролируются примерно у 40% людей, что указывает на острую необходимость в новых методах лечения, пишут ученые, а современные методы лечения, как правило, менее эффективны у людей с болезнью Альцгеймера. При отсутствии контроля приступы могут привести к повреждению головного мозга и когнитивным нарушениям.

Добавить комментарий