В исследовании, опубликованном в выпуске журнала Nature Medicine от 22 августа 2022 г., идентифицирован новый биомаркер, который кажется эффективным в качестве суррогатной конечной точки для надежного прогнозирования способности широко нейтрализующих моноклональных антител предотвращать заражение ВИЧ-1, наиболее распространенным типом ВИЧ-инфекции. вирус, вызывающий СПИД. Антитела широкой нейтрализации (bnAbs) определяются по их способности нейтрализовать несколько генетически различных вирусных штаммов.
Результаты этого исследования основаны на экспериментальных исследованиях, посвященных профилактике, опосредованной антителами (AMP), опубликованных в марте 2021 года, которые показали, что bnAb под названием VRC01 эффективно предотвращает приобретение некоторых, но не всех, штаммов ВИЧ. Семьдесят процентов штаммов, циркулирующих в регионах, где проводились исследования, — в странах Африки к югу от Сахары, США и Южной Америке — были устойчивы к VRC01, и в первоначальном отчете не отмечалось статистической разницы между группами VRC01 и группой плацебо в общей профилактике ВИЧ. приобретение.
«Одного моноклонального антитела, нейтрализующего широкий спектр ВИЧ-1, такого как VRC01, будет недостаточно для обеспечения высокой защиты от заражения ВИЧ-1, поскольку многие штаммы устойчивы. эти антитела находятся в стадии разработки, нам сначала понадобился биомаркер, который позволил бы нам сравнивать коктейли и выбирать лучших кандидатов для перехода к испытаниям эффективности», — сказал доктор Питер Гилберт, один из соавторов статьи. Он и соавтор, доктор Юнда Хуанг, являются исследователями Сети испытаний вакцины против ВИЧ (HVTN), базирующейся в Онкологическом центре Фреда Хатчинсона в Сиэтле. Исследование проводилось с сотрудниками из Сети испытаний по профилактике ВИЧ (HPTN), базирующейся в FHI 360, Дарем, Северная Каролина.
Гилберт сказал, что полезный биомаркер также должен быть проверен в качестве суррогатной конечной точки для надежного прогнозирования уровня профилактической эффективности коктейля bnAb ВИЧ-1. Это позволит ускорить одобрение различных коктейлей, не требуя длительных и дорогостоящих испытаний эффективности. Согласно результатам этого исследования, недавно определенный биомаркер, названный PT80, по-видимому, соответствует этим требованиям, которые предсказывают 80% титр нейтрализующих антител в образце крови реципиента bnAb в данный момент времени к данному вирусу.
«Другими словами, PT80 количественно определяет« убойную силу »bnAb в образце крови в определенный момент времени против определенного штамма ВИЧ-1», — сказал д-р Ларри Кори, председатель протокола AMP и главный исследователь Центра управления лидерством HVTN. . «Наше исследование показало, что PT80, вероятно, будет очень успешным в качестве востребованного биомаркера и суррогатной конечной точки для будущих исследований моноклональных антител».
HVTN и HPTN рассчитывают использовать эти результаты исследования при планировании и получении одобрения для крупномасштабного исследования эффективности AMP-sequence.
«Это исследование было направлено на получение данных проверки биомаркера PT80 для конкретного bnAb ВИЧ-1 VRC01, но наша команда продолжит изучение проверки этого биомаркера для коктейлей, отличных от VRC01», — сказал старший автор Майрон Коэн, доктор медицинских наук, председатель протокола AMP. Главный исследователь HPTN и директор Института глобального здравоохранения и инфекционных заболеваний Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. «Одним из наших приоритетов является изучение новых схем вакцины-кандидата против ВИЧ-1, которые путем многократного уточнения выявят те, которые индуцируют антитела для широкой нейтрализации большинства штаммов ВИЧ-1 в течение по крайней мере от шести до 12 месяцев после вакцинации. Это исследование предсказывает, что такая вакцина будет эффективна для предотвращения заражения ВИЧ-1».
В документе о первичных испытаниях AMP биомаркер под названием IC80 смог измерить восприимчивость вируса, подвергшегося воздействию моноклонального антитела, данного в испытании. Этот анализ проводится в пробирке с инфицирующим штаммом. Но IC80 не содержит информации о количестве bnAb в образце крови человека . PT80 позволяет анализировать концентрации bnAb, измеренные с течением времени.
Эта учеба:
Кодифицированное использование HVTN/HPTN PT80 в качестве основной конечной точки клинических исследований фазы 1 коктейлей bnAb ВИЧ-1 для ранжирования и выбора схем bnAb.
показали аналогичные результаты для биомаркера PT80 в двух разных контекстах: 1) женщины в Африке к югу от Сахары в эпидемии ВИЧ-1 подтипа C и 2) мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, и трансгендеры в Перу, Бразилии, Швейцарии и США в Эпидемия преимущественно субтипа B ВИЧ-1. Эта репликация в двух исследуемых и вирусных популяциях укрепляет универсальное использование этого биомаркера.
Частично подтвержденные результаты исследований на приматах, не являющихся людьми, показывают, что биомаркер PT80 связан с профилактической эффективностью таким же образом для реципиентов VRC01 в испытаниях AMP, как и для реципиентов bnAb на приматах, не являющихся человеком, в моделях заражения вирусом. Это указывает на то, что предыдущие исследования VRC01 и других bnAb на приматах, кроме человека, не давали чрезмерных обещаний относительно того, какой уровень защиты может быть достигнут с помощью VRC01 в испытании эффективности AMP.
Подтверждено, что PT80 является очень хорошим предиктором титра нейтрализующих антител. Титр нейтрализующих антител успешно используется в качестве суррогатной конечной точки для утверждения и использования вакцин против многих различных патогенов. Через Сеть профилактики COVID-19, спонсируемую Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID), ученые HVTN показали, что титр нейтрализующих антител может быть полезной суррогатной конечной точкой для возникновения симптоматического COVID-19 во всех пяти случаях COVID-19. Проанализировано 19 испытаний эффективности вакцин. Исследователи ожидают, что PT80, разработанный в этом исследовании, будет иметь аналогичную полезность в области профилактики ВИЧ-1.
