В серии статей, опубликованных в журнале Nature Genetics , исследователи использовали данные исследовательской группы SPARK (Simons Powering Autism Research), которая была создана для углубления нашего понимания сложной генетики аутизма и включает генетические данные почти 43 000 человек с аутизм. Результаты показывают различия в генетическом влиянии среди людей по всему спектру аутизма.
«Аутизм — это спектр, включающий людей с глубоким аутизмом, которые часто имеют когнитивные отклонения и/или эпилепсию, а также людей, которые талантливы и исключительны, часто в определенных областях. Сейчас мы понимаем, что генетический вклад в разные фенотипы различается в зависимости с точки зрения задействованных генов; когда эти гены активируются во время развития мозга; и насколько распространены некоторые из генетических вариантов в популяции», — сказала Венди Чанг, доктор медицинских наук, главный исследователь SPARK.
Одно исследование «Интеграция de novo и унаследованных вариантов в 42 607 случаев аутизма выявляет мутации в новых генах с умеренным эффектом» было опубликовано в журнале Nature Genetics 18 августа 2022 года. Исследователи проанализировали ДНК почти 43 000 человек с аутизмом, в том числе 35 000 участников из Исследовательское исследование аутизма SPARK в рамках постоянных усилий SPARK по изучению всего спектра генетики аутизма. Эта крупнейшая в истории когорта аутистов позволила исследователям идентифицировать группу новых генов «умеренного эффекта», которые, как правило, способствуют аутизму через унаследованные варианты.
Широко известно, что аутизм передается по наследству, но предыдущие исследования в первую очередь идентифицировали гены аутизма с вариантами de novo (DNV) — вариантами, которые спонтанно возникают в зародышевых клетках до зачатия, — которые не наследуются. Большинство этих вариантов также связаны с другими нарушениями развития нервной системы (НДР). Большинство генетических вариантов этого типа, связанных с аутизмом, оказывают глубокое воздействие на мозг этих людей, когда они возникают. Однако только 20 процентов людей с аутизмом имеют этот тип генетического варианта.
«В течение многих лет из исследований близнецов мы знали, что должны быть унаследованные генетические варианты, которые приводят к аутизму, но до сих пор мы не могли систематически идентифицировать отдельные гены», — сказала ведущий автор Памела Фелисиано, доктор философии, SPARK. научный руководитель. «Теперь мы идентифицировали группу генов, связанных с аутизмом, которые могут включать унаследованные варианты, которые начинают объяснять другую часть спектра аутизма».
Чтобы лучше понять весь спектр генов аутизма, исследователи проанализировали 19 843 человека с аутизмом, а также одного или обоих их биологических родителей, и обнаружили, что примерно у 20 процентов людей с аутизмом есть генетические варианты de novo, влияющие на функцию. ассоциированного гена. Почти 70 процентов этого генетического вклада можно отнести к известным генам аутизма или расстройствам развития нервной системы. Однако это означает, что хотя известные гены, связанные с аутизмом, ответственны за большинство вариантов de novo, есть и другие, которые еще предстоит идентифицировать.
Затем исследователи добавили еще 22 764 человека с аутизмом и 236 000 человек без аутизма из общей популяции. В этом метаанализе они определили 60 генов аутизма, вклад которых в аутизм в значительной степени обусловлен редкими вариантами наследственной потери функции (LOF), передаваемыми родителями, у которых нет когнитивных различий или аутизма. Из этих генов пять ранее не были вовлечены в нарушения развития нервной системы.
Люди с аутизмом, которые несут наследственные варианты в этих генах «умеренного эффекта», с меньшей вероятностью будут иметь когнитивные различия, чем люди с аутизмом, которые несут варианты LOF в хорошо зарекомендовавших себя генах аутизма, таких как CHD8 и SCN2A.
«Большинство родителей, передавших эти генетические варианты в нашем исследовании, не имеют когнитивных различий или аутизма, но мы знаем, что эти гены связаны с аутизмом, потому что мы обнаружили, что эти варианты чаще наследуются детьми с аутизмом. Мы предположили, что люди с аутизмом, у которых есть эти унаследованные генетические варианты, не так склонны к судорогам и когнитивным отклонениям, как люди с генетическими вариантами de novo. Пока что наши данные убедительно подтверждают эту гипотезу», — сказал доктор Феличиано.
Охват когорты SPARK
Второе исследование, также опубликованное в журнале Nature Genetics , под названием «Редкая вариация кодирования дает представление о генетической архитектуре и фенотипическом контексте аутизма». ) провел анализ генетических данных 20 627 человек с аутизмом, при этом новые генетические данные были получены в основном из SPARK.
Команда разработала новые методы для обнаружения увеличения и потери ДНК или вариантов числа копий (CNV) из секвенирования экзома, а также методы интеграции данных этих CNV с другими классами de novo и редких наследственных вариантов, и идентифицировала 72 гена, связанные с аутизм. Большинство доказательств было получено из вариантов de novo с меньшим, но значительным вкладом редких наследственных вариантов.
Затем исследователи объединили данные исследований аутизма с большим набором данных из 31 000 семей, в которых у ребенка была диагностирована задержка развития и/или другие нарушения развития нервной системы. Эти анализы обнаружили 373 гена, связанных с этими разнообразными последствиями развития нервной системы, и позволили команде определить гены, более связанные с аутизмом, чем с другими нарушениями развития нервной системы, и наоборот. Они обнаружили, что гены, связанные преимущественно с задержкой развития, как правило, важны для раннего развития нейронов, тогда как гены аутизма, как правило, играют роль в более зрелых нейронах.
Старший автор исследования, Майкл Талковски, доктор философии, директор Центра геномной медицины Массачусетской больницы общего профиля и член Института Броуда, отметил, что «масштаб сбора данных из SPARK, ASC и других источников, а также как недавно разработанные методы — позволили нам изучить относительный вклад различных классов генетических вариантов, которые вносят вклад в континуум изменчивости развития нервной системы в этих наборах данных».
«Эти анализы показали, что большинство идентифицированных генов играют роль в очень раннем развитии мозга, хотя гены с более высокой частотой мутаций при аутизме продемонстрировали немного большее обогащение более зрелыми возбуждающими нейронами . исходили из этих результатов, и все эти открытия были возможны только благодаря доступности [тех] богатых данных, которые СПАРК и другие исследования предоставляют для этой области».
Наконец, два других исследования (Antaki et al, 2022, Warrier et al, 2022), появившиеся в недавнем выпуске Nature Genetics , проанализировали наборы данных SPARK. В этих двух исследованиях использовались полные геномы ASC и SPARK, экзомы и генотипы однонуклеотидного полиморфизма (SNP) для определения вклада множества генетических факторов в РАС, включая мутации de novo, унаследованные редкие варианты, распространенные полигенные варианты и пол.
В исследовании Antaki et al. обнаружили, что разные формы генетических факторов связаны с разными симптомами РАС и что большое разнообразие клинических проявлений у людей с аутизмом можно объяснить комбинациями генетических факторов, которые они несут. Антаки также обнаружил, что генетические факторы, влияющие на РАС, влияют на поведение всех членов семьи, включая родителей и типично развивающихся братьев и сестер.
Джонатан Себат, доктор философии, профессор психиатрии, клеточной и молекулярной медицины в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и старший автор Antaki et al., сказал: «Спектр тяжести симптомов при РАС обусловлен спектром генетического влияния. Люди, соответствующие диагностическим критериям поскольку аутизм может иметь наибольшее количество генетических факторов аутизма, но эти типы факторов в разной степени присутствуют у всех нас. Мы все находимся где-то в континууме».
Вместе эти четыре статьи дают новое представление о генетической основе аутизма, состояния, настолько разнообразного по своим характеристикам, что было трудно понять его нейробиологическую основу. Хотя исследователям еще предстоит определить более полную картину молекул мозга и путей, лежащих в основе аутизма , эти новые исследования проложат путь к лучшему пониманию этого сложного и распространенного состояния.
