В серии статей, опубликованных в журнале Nature Genetics , исследователи использовали данные исследовательской группы SPARK (Simons Powering Autism Research), которая была создана для улучшения нашего понимания сложной генетики аутизма и включает генетические данные почти 43 000 человек с аутизм. Результаты показывают различия в генетическом влиянии среди людей по всему спектру аутизма.
«Аутизм — это спектр, включающий людей с глубоким аутизмом, которые часто имеют когнитивные отклонения и/или эпилепсию, а также людей, которые талантливы и исключительны, часто в определенных областях. Сейчас мы понимаем, что генетический вклад в разные фенотипы различается в зависимости с точки зрения задействованных генов; когда эти гены активируются во время развития мозга; и насколько распространены некоторые генетические варианты в популяции», — сказала Венди Чанг, доктор медицинских наук, главный исследователь SPARK.
Одно исследование «Интеграция de novo и унаследованных вариантов в 42 607 случаев аутизма выявляет мутации в новых генах с умеренным эффектом» было опубликовано в журнале Nature Genetics 18 августа 2022 года. Исследователи проанализировали ДНК почти 43 000 человек с аутизмом, в том числе 35 000 участников из Исследовательское исследование аутизма SPARK в рамках постоянных усилий SPARK по изучению всего спектра генетики аутизма. Эта крупнейшая в истории когорта аутистов позволила исследователям идентифицировать группу новых генов «умеренного эффекта», которые, как правило, способствуют аутизму через унаследованные варианты.
Широко известно, что аутизм передается по наследству, но предыдущие исследования в первую очередь идентифицировали гены аутизма с вариантами de novo (DNV) — вариантами, которые спонтанно возникают в зародышевых клетках до зачатия, — которые не наследуются. Большинство этих вариантов также связаны с другими нарушениями развития нервной системы (НДР). Большинство генетических вариантов этого типа, связанных с аутизмом, оказывают глубокое воздействие на мозг этих людей, когда они возникают. Однако только 20 процентов людей с аутизмом имеют этот тип генетического варианта.
«В течение многих лет из исследований близнецов мы знали, что должны быть унаследованные генетические варианты, которые приводят к аутизму, но до сих пор мы не могли систематически идентифицировать отдельные гены», — сказала ведущий автор Памела Фелисиано, доктор философии, SPARK. научный руководитель. «Теперь мы идентифицировали группу генов, связанных с аутизмом, которые могут включать унаследованные варианты, которые начинают объяснять другую часть спектра аутизма».
Чтобы лучше понять весь спектр генов аутизма, исследователи проанализировали 19 843 участников с аутизмом, а также одного или обоих их биологических родителей, и обнаружили, что примерно у 20 процентов людей с аутизмом есть генетические варианты de novo, влияющие на функцию. ассоциированного гена. Почти 70 процентов этого генетического вклада можно отнести к известным генам аутизма или расстройствам развития нервной системы. Однако это означает, что хотя известные гены, связанные с аутизмом, ответственны за большинство вариантов de novo, есть и другие, которые еще предстоит идентифицировать.
Затем исследователи добавили еще 22 764 человека с аутизмом и 236 000 человек без аутизма из общей популяции. В этом метаанализе они определили 60 генов аутизма, вклад которых в аутизм в значительной степени обусловлен редкими вариантами наследственной потери функции (LOF), передаваемыми родителями, у которых нет когнитивных различий или аутизма. Из этих генов пять ранее не были вовлечены в нарушения развития нервной системы.
Люди с аутизмом, которые несут наследственные варианты в этих генах «умеренного эффекта», с меньшей вероятностью будут иметь когнитивные различия, чем люди с аутизмом, которые несут варианты LOF в хорошо зарекомендовавших себя генах аутизма, таких как CHD8 и SCN2A.
«Большинство родителей, передавших эти генетические варианты в нашем исследовании, не имеют когнитивных различий или аутизма, но мы знаем, что эти гены связаны с аутизмом, потому что мы обнаружили, что эти варианты чаще наследуются детьми с аутизмом. Мы предположили, что люди с аутизмом, у которых есть эти унаследованные генетические варианты, не так склонны к судорогам и когнитивным отклонениям, как люди с генетическими вариантами de novo. Пока что наши данные убедительно подтверждают эту гипотезу», — сказал доктор Феличиано.
Охват когорты SPARK
Второе исследование, также опубликованное в журнале Nature Genetics , под названием «Редкая вариация кодирования дает представление о генетической архитектуре и фенотипическом контексте аутизма». ) провел анализ генетических данных 20 627 человек с аутизмом, при этом новые генетические данные были получены в основном из SPARK.
Команда разработала новые методы обнаружения увеличения и потери ДНК или вариантов числа копий (CNV) на основе экзомного секвенирования, а также методы интеграции данных этих CNV с другими классами de novo и редких наследственных вариантов, а также идентифицировала 72 гена, связанных с аутизм. Большинство доказательств было получено из вариантов de novo с меньшим, но значительным вкладом редких наследственных вариантов.
Затем исследователи объединили данные исследований аутизма с большим набором данных из 31 000 семей, в которых у ребенка была диагностирована задержка развития и/или другие нарушения развития нервной системы. Эти анализы обнаружили 373 гена, связанных с этими разнообразными последствиями развития нервной системы, и позволили команде определить гены, более связанные с аутизмом, чем с другими нарушениями развития нервной системы, и наоборот. Они обнаружили, что гены, связанные преимущественно с задержкой развития, как правило, важны для раннего развития нейронов, тогда как гены аутизма, как правило, играют роль в более зрелых нейронах.
Старший автор исследования, Майкл Талковски, доктор философии, директор Центра геномной медицины Массачусетской больницы общего профиля и член Института Броуда, отметил, что «масштаб сбора данных из SPARK, ASC и других источников, а также как недавно разработанные методы — позволили нам изучить относительный вклад различных классов генетических вариантов, которые вносят вклад в континуум изменчивости развития нервной системы в этих наборах данных».
«Эти анализы показали, что большинство идентифицированных генов играют роль в очень раннем развитии мозга, хотя гены с более высокой частотой мутаций при аутизме продемонстрировали немного большее обогащение более зрелыми возбуждающими нейронами . исходили из этих результатов, и все эти открытия были возможны только благодаря доступности [тех] богатых данных, которые СПАРК и другие исследования предоставляют для этой области».
Наконец, два других исследования (Antaki et al, 2022, Warrier et al, 2022), появившиеся в недавнем выпуске Nature Genetics , проанализировали наборы данных SPARK. В этих двух исследованиях использовались полные геномы ASC и SPARK, экзомы и генотипы однонуклеотидного полиморфизма (SNP) для определения вклада множества генетических факторов в РАС, включая мутации de novo, унаследованные редкие варианты, распространенные полигенные варианты и пол.
В исследовании Antaki et al. обнаружили, что разные формы генетических факторов связаны с разными симптомами РАС и что большое разнообразие клинических проявлений у людей с аутизмом можно объяснить комбинациями генетических факторов, которые они несут. Антаки также обнаружил, что генетические факторы, влияющие на РАС, влияют на поведение всех членов семьи, включая родителей и типично развивающихся братьев и сестер.
Джонатан Себат, доктор философии, профессор психиатрии, клеточной и молекулярной медицины в Калифорнийском университете в Сан-Диего и старший автор Антаки и др., сказал: «Спектр тяжести симптомов при РАС обусловлен спектром генетического влияния. Люди, которые соответствуют диагностическим критериям поскольку аутизм может иметь наибольшее количество генетических факторов аутизма, но эти типы факторов присутствуют в разной степени у всех нас. Мы все находимся где-то в континууме».
Вместе эти четыре статьи дают новый взгляд на генетическую основу аутизма, состояния, настолько разнообразного по своим характеристикам, что понять его нейробиологическую основу было трудно. Хотя исследователям еще предстоит определить более полную картину молекул мозга и путей, лежащих в основе аутизма , эти новые исследования проложат путь к лучшему пониманию этого сложного и распространенного состояния.
