Структура хроматина — смеси ДНК и белков, образующих хромосомы, — может влиять на экспрессию генов, и определенные «считыватели» хроматина важны для наблюдения за этой структурой, часто в ответ на сигналы окружающей среды.
Мутации в одном таком считывателе, названном Speckled Protein 140 (SP140), связаны с повышенным риском некоторых иммунных заболеваний, включая болезнь Крона, тип воспалительного заболевания кишечника.
Новое исследование, проведенное исследователями из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и опубликованное в журнале Cell , дает представление о механизмах, лежащих в основе этой связи, и указывает на потенциальные терапевтические цели.
Экспрессия SP140 уникально ограничена иммунными клетками , такими как макрофаги , которые окружают и убивают микроорганизмы, удаляют мертвые клетки и стимулируют действие других иммунных клеток.
Анализ белков, проведенный Кейт Л. Джеффри, доктором философии, главным исследователем иммунологии в MGH и адъюнкт-профессором медицины Гарвардской медицинской школы, и ее коллегами, показал, что SP140 подавляет топоизомеразы (TOP), ферменты, помогающие распутывать ДНК. во время репликации.
Команда также обнаружила, что у людей и мышей потеря SP140 приводит к высвобождению активности TOP, что в конечном итоге приводит к дефектной экспрессии генов и уничтожению бактерий макрофагами, что вызывает кишечные аномалии. Ингибирование TOP устраняло эти дефекты у мышей с воспалением, характерным для болезни Крона, состояния, которое остается неизлечимым с помощью хирургических или терапевтических вмешательств.
«Применяя комбинацию генетики человека, протеомики, биохимии, использования первичных иммунных клеток от людей с болезнью Крона и исследований на животных in vivo, наше исследование подчеркивает возможности изучения генетических мутаций , связанных с заболеванием человека, для углубления понимания механизмов болезни», — говорит Джеффри. .
«Работа расширяет наше понимание эпигенетики в здоровье — или физических изменений в структуре клеточной ДНК, которые влияют на экспрессию генов в ответ на сигналы окружающей среды. Однако важно то, что она показала, как нарушение регуляции эпигенетических факторов вызывает такие заболевания, как болезнь Крона, которые растут. заболеваемости из-за сложного взаимодействия генов и окружающей среды».
Несколько ингибиторов ТОР одобрены для лечения некоторых видов рака, и многие препараты из этого класса проходят испытания в текущих клинических испытаниях рака. Эти последние результаты показывают, что клинические испытания должны также проверить их эффективность против болезни Крона.
Среди дополнительных соавторов - Хаджера Аматулла, Изабелла Фрашилла, Шрихаас Дигумарти, Джули Хуанг, Фатеме Адилиагдам, Грасия Бонилья, Лай Пинг Вонг, Мари-Ев Ривар, Клодин Бошан, Виржини Мерсье, Филипп Гойет, Руслан И. Садреев, Роберт М. Энтони. и Джон Риу.
