Структура хроматина — смеси ДНК и белков, образующих хромосомы, — может влиять на экспрессию генов, и определенные «считыватели» хроматина важны для наблюдения за этой структурой, часто в ответ на сигналы окружающей среды.
Мутации в одном таком считывателе, названном Speckled Protein 140 (SP140), связаны с повышенным риском некоторых иммунных заболеваний, включая болезнь Крона, тип воспалительного заболевания кишечника.
Новое исследование, проведенное исследователями из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и опубликованное в журнале Cell , дает представление о механизмах, лежащих в основе этой связи, и указывает на потенциальные терапевтические цели.
Экспрессия SP140 уникально ограничена иммунными клетками , такими как макрофаги , которые окружают и убивают микроорганизмы, удаляют мертвые клетки и стимулируют действие других иммунных клеток.
Анализ белков, проведенный Кейт Л. Джеффри, доктором философии, главным исследователем иммунологии в MGH и адъюнкт-профессором медицины в Гарвардской медицинской школе, и ее коллегами показал, что SP140 подавляет топоизомеразы (TOP), ферменты, помогающие распутывать ДНК. во время репликации.
Команда также обнаружила, что у людей и мышей потеря SP140 приводила к высвобождению активности TOP, что в конечном итоге приводило к дефектной экспрессии генов и уничтожению бактерий макрофагами, что вызывало кишечные аномалии. Ингибирование TOP устраняло эти дефекты у мышей с воспалением, характерным для болезни Крона, состояния, которое остается неизлечимым с помощью хирургических или терапевтических вмешательств.
«Применяя комбинацию генетики человека, протеомики, биохимии, использования первичных иммунных клеток от людей с болезнью Крона и исследований на животных in vivo, наше исследование подчеркивает возможности изучения генетических мутаций , связанных с заболеванием человека, для углубления понимания механизмов болезни», — говорит Джеффри. .
«Работа расширяет наше понимание эпигенетики в здоровье — или физических изменений в структуре ДНК клеток, которые влияют на экспрессию генов в ответ на сигналы окружающей среды. Однако важно то, что она показала, как нарушение регуляции эпигенетических факторов вызывает такие заболевания, как болезнь Крона, которые растут. заболеваемости из-за сложного взаимодействия генов и окружающей среды».
Несколько ингибиторов ТОР одобрены для лечения некоторых видов рака, и многие препараты из этого класса проходят испытания в текущих клинических испытаниях рака. Эти последние результаты показывают, что клинические испытания должны также проверить их эффективность против болезни Крона.
Среди дополнительных соавторов Хаджера Аматулла, Изабелла Фрашилла, Шрихаас Дигумарти, Джули Хуанг, Фатеме Адилиагдам, Грасия Бонилья, Лай Пинг Вонг, Мари-Ев Ривар, Клодин Бошан, Виржини Мерсье, Филипп Гойет, Руслан И. Садреев, Роберт М. Энтони. и Джон Риу.
