По мере того как SARS-CoV-2 развивался и мутировал, терапевтические антитела, которые работали в начале пандемии, стали менее эффективными, а новые варианты, особенно омикрон, разработали способы уклонения от антител, которые мы вырабатываем в ответ на вакцины. Новое, широко нейтрализующее антитело, разработанное в Бостонской детской больнице, потенциально может улучшить нашу способность защищаться от будущих вариантов. В ходе испытаний он нейтрализовал все известные в настоящее время вызывающие озабоченность варианты SARS-CoV-2, включая все варианты омикрон.
«Мы надеемся, что это гуманизированное антитело окажется столь же эффективным в нейтрализации SARS-CoV-2 у пациентов, как это было доказано до сих пор в доклинических исследованиях», — говорит Фредерик Альт, доктор философии, из Программы клеточных и Молекулярная медицина в Бостонской детской больнице, который руководил исследованием.
Как описано в Science Immunology от 11 августа, Альт и Сай Луо, доктор философии, в своей лаборатории обратились к модифицированной версии гуманизированной мышиной модели , которую лаборатория использовала для поиска широко нейтрализующих антител к ВИЧ, другому вирусу, который часто мутирует. У мышей, по сути, есть встроенная иммунная система человека, и модель имитирует процесс проб и ошибок, который наша иммунная система использует для создания все более эффективных антител.
Сначала исследователи вставили мышам два сегмента генов человека, заставив их В-клетки быстро производить разнообразный репертуар гуманизированных антител. Затем они подвергли мышей воздействию шиповидного белка SARS-CoV-2, основного белка, на который нацелены наши антитела и современные вакцины, из исходного штамма вируса Wuhan-Hu-1. В ответ модифицированные мыши продуцировали девять линий или «семейств» гуманизированных антител, которые связывались с шипом.
Затем Альт и Луо проверили эти антитела на эффективность в сотрудничестве с группой Бартона Хейнса, доктора медицины в Университете Дьюка. Антитела в трех из девяти линий были мощными нейтрализаторами исходного вируса Ухань-Ху-1. В частности, антитело SP1-77 и другие члены его линии проявляли очень широкую активность, нейтрализуя альфа-, бета-, гамма-, дельта- и все предыдущие и текущие штаммы омикрон.
Новый подход к нейтрализации вирусов
Что сделало антитело SP1-77 столь широко нейтрализующим? Структурные исследования, проведенные совместной группой под руководством Бинг Чена, доктора философии. и Цзюнь Чжан, доктор философии. в Бостонской детской больнице и группа Хейнса в Дьюке показали, что SP1-77 работает иначе, чем современные антитела (либо терапевтические антитела , либо те, которые мы производим в ответ на современные вакцины).
Многие из существующих антител функционируют путем связывания с рецептор-связывающим доменом шипа (RBD) в определенных местах, что предотвращает связывание SARS-CoV-2 с рецепторами ACE2 наших клеток, что является первым шагом в инициировании инфекции. Антитело SP1-77 также связывается с RBD, но совершенно другим способом, который не блокирует связывание вируса с рецепторами ACE2.
Используя новую платформу визуализации живых клеток, описанную в препринте , сотрудники Alex Kreutzberger, Ph.D. и Томас Кирххаузен, доктор философии, из Бостонской детской больницы, показали, что SP1-77 предотвращает слияние внешней мембраны вируса с мембраной клетки-мишени. Это препятствует последнему необходимому шагу, открывающему дверь для инфекции.
Эти особенности могут повлиять на разработку новых вакцин против SARS-CoV-2. «SP1-77 связывает шиповидный белок в месте, которое до сих пор не подвергалось мутациям ни в одном варианте SARS-CoV-2 , широко нейтрализуя существующие варианты с помощью нового механизма», — говорит Кирххаузен.
