Разрушение гематоэнцефалического барьера сопровождает многие неврологические состояния, включая эпилепсию и рассеянный склероз, а также нейродегенеративные заболевания старения, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. «Мы обнаруживаем, что барьер — это не только защитная проверка, но и источник регулирования», — говорит Хагиги. «Это может вызвать проблемы, а не просто быть побочным продуктом нейродегенерации . Теперь мы узнаем, что определенно есть улица с двусторонним движением».
Это открытие представляет собой новый концептуальный подход к поиску методов лечения, которые могут противодействовать повреждениям, вызванным нейродегенеративными заболеваниями, и к разработке стратегий доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер к целевым участкам мозга.
Хагиги объясняет выводы своей команды следующим образом: представьте себе, что у двери стоит привратник, который проверяет удостоверения личности и гарантирует, что любой входящий должен быть там, а также проверяет удостоверения личности тех, кто вошел через заднюю дверь, и выгоняет всех, кого не должны были пропустить. быть там. Это работа гематоэнцефалического барьера.
Теперь представьте, что помимо проверки безопасности, привратник также дает указания о том, куда идти и что делать. Вторая функция — это то, что выявила команда Хагиги.
Команда использовала личинок плодовой мухи для своего исследования. Хотя плодовые мушки не обладают такими сложными гематоэнцефалическими барьерами, как у позвоночных, многие свойства у них те же, что и в системе, которую гораздо легче изучать. Ключевыми клетками, обеспечивающими барьер для нейронов у плодовых мушек, являются специализированные глии, которые функционируют аналогично специализированным эндотелиальным клеткам, формирующим критическую часть гематоэнцефалического барьера у высших позвоночных, включая человека.
Исследование началось с изучения ферментов, называемых металлопротеиназами, из-за их способности играть решающую роль во взаимодействиях между глией и нейронами. Используя генетический подход, чтобы выяснить, что именно регулирует экспрессию этих ферментов, команда определила путь, известный как передача сигналов Notch. Notch встречается как у плодовых мушек , так и у людей. Это связано с человеческими заболеваниями сосудистой системы, деменцией и инсультом.
«Мы не планировали изучать Notch, но обнаружили, что он играет главную роль в поддержании гематоэнцефалического барьера», — говорит Хагиги. Они обнаружили, что передача сигналов Notch в глии регулирует общую структуру барьера. Когда сигнал блокируется, нарушается не только барьерная функция, но и «фундаментальная работа нервной системы», говорит он, включая высвобождение нейротрансмиттеров и мышечные сокращения.
При определенных условиях манипулирование передачей сигналов Notch влияло на возбуждение нейронов, хотя гематоэнцефалический барьер оставался неповрежденным. Это указывает на то, что в гематоэнцефалическом барьере происходит передача сигналов, выходящая за рамки простого поддержания барьерной функции, говорит Хагиги. Нарушение барьерной функции может быть причиной дисфункции нервной системы, а не коррелировать с ней или даже быть следствием другого повреждения.
«Поскольку мы наблюдаем нарушение функции барьера без какой-либо очевидной негерметичности барьера, влияющего на синаптическую функцию, это концептуальный прогресс», — сказал он, поскольку никто раньше не наблюдал клетки из самого барьера, контролирующие активность нейронов.
«Мы пока не можем сказать, что является причиной, а что следствием, но мы можем сказать, что нарушение гематоэнцефалического барьера у некоторых пациентов выходит за рамки простой корреляции: это важный дефект, связанный с нейродегенерацией», — сказал Хагиги.
Их результаты открывают совершенно иную перспективу для разработки новых терапевтических средств, направленных на противодействие повреждению барьерной функции, связанному с нейродегенеративными заболеваниями.
Чтобы развить эту интригующую предпосылку, команда Хагиги работает в нескольких направлениях. Они изучали две первичные генные мутации при болезни Альцгеймера и обнаружили очень быстрое разрушение гематоэнцефалического барьера, когда эти гены экспрессируются у мух. Биоинформатические исследования группы показывают, что почти все идентифицированные гены мух имеют гомологи у людей и что функции многих из этих человеческих генов неизвестны.
Пока мало что известно о человеческих версиях Notch и металлопротеиназ, кроме того, что мутация в человеческом белке Notch приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера и слабоумию, и что было обнаружено, что несколько человеческих металлопротеиназ аномально экспрессируются при нейродегенеративных заболеваниях. дефекты гематоэнцефалического барьера.
«Мы надеемся, что сможем работать в обратном направлении, чтобы в целом понять, какова связь между гематоэнцефалическим барьером и нейродегенеративными заболеваниями», — говорит Хагиги. «Мы изучаем все эти сигнальные пути, чтобы увидеть, сможем ли мы перевести наши выводы из личиночной синаптической функции в более универсальную возрастную модель нейродегенерации».
