Детям с Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (Т-ОЛЛ) крайне необходимы более эффективные методы лечения. Ученые Детской исследовательской больницы Св. Иуды использовали новейшую химическую технологию, называемую протеолизом, нацеленным на химеру (PROTAC), для разработки лекарства для этих пациентов. Результаты были опубликованы сегодня в журнале Science Translational Medicine .
Предыдущее исследование под руководством соавтора Джун Дж. Янг, доктора философии отделения фармации, фармацевтических наук и онкологии Сент-Джуда, показало, что белок LCK является важной мишенью для лекарств у 44% детей с Т-ОЛЛ. Эта работа, опубликованная в журнале Nature Cancer в 2021 году, продемонстрировала возможность терапевтического воздействия на LCK с помощью обычного химиотерапевтического препарата дазатиниба. К сожалению, низкомолекулярные ингибиторы, такие как дазатиниб, имеют два важных недостатка: они обычно только временно блокируют мишень, а раковые клетки мутируют, чтобы обойти специфический эффект препарата.
«Разработка низкомолекулярных ингибиторов белка подобна заклиниванию замка ключом», — сказал Ян. «Он работает хорошо, когда остается в полном порядке, но если лекарство отменяется, белок возобновляет свою нормальную функцию. Подход PROTAC отличается. Вместо того, чтобы блокировать белок-мишень, вы взорвали его, чтобы он не больше туда и никогда не вернусь».
PROTAC: новый подход к таргетной терапии
Вместо того, чтобы блокировать целевой белок , PROTAC вызывают деградацию мишени, тем самым устраняя ее. Они работают через механизм нацеливания, который приближает белок, в данном случае LCK, к убиквитинлигазе E3 , которая затем помечает его для уничтожения естественным механизмом клетки по избавлению от ненужных белков.
Соавтор Зоран Ранкович, доктор философии, кафедра химической биологии и терапии Сент-Джуда, использовал новый мотив, направляющий лигазу E3, называемый фенилглутаримидом, для разработки LCK-PROTAC SJ11646 Сент-Джуда. Этот мотив оказался лучше других молекул, направляющих E3, обычно используемых в дизайне PROTAC. Исследователи ранее опубликовали информацию о разработке фенилглутаримида в Angewandte Chemie .
Новая терапия T-ALL
Ян, Ранкович и их коллеги показали, что SJ11646 очень эффективен для элиминации белка LCK и уничтожения LCK-активированного T-ALL. Фармакокинетическое и фармакодинамическое профилирование показало, что SJ11646 улучшает продолжительность подавления передачи сигналов LCK на 630% по сравнению с дазатинибом в моделях ксенотрансплантатов пациентов с Т-ОЛЛ. Это улучшение привело к увеличению выживаемости в мышиных моделях лейкемии.
Исследование предоставляет доклинические доказательства принципа применения PROTAC, нацеленного на LCK, как возможного лечения T-ALL. В настоящее время исследователи также тестируют SJ11646 на сотнях других моделей рака. Их работа представляет собой план для разработки дополнительных терапевтических средств на основе деградации.
«Целевая деградация белков — это новая парадигма химической биологии с большими перспективами для открытия лекарств», — сказал Ранкович. «Хотя его все еще необходимо оптимизировать для использования в качестве терапии лейкемии, у нас есть убедительные доклинические доказательства принципа, демонстрирующего осуществимость этого подхода».
Соавторами исследования являются Цзяньчжун Ху и Джейми Ярусевич из Сент-Джуд. Дополнительными авторами являются Дэвид Тичи, Пенсильванский университет; и Гоцин Ду, Жизель Нишигучи, Сатош Йошимура, Джон Панетта, Чжэньхуа ли, Джэки Мин, Лей Ян, Дивьябхарати Чепьяла, Мариса Актис, Ноэми Рейес, Брэндон Смарт и Чинг-Хон Пуи из Сент-Джуд.
