ЛАМ, сокращенно от легочного лимфангиолейомиоматоза, поражает около 5 человек на 1 миллион; он также поражает от 30 до 40% женщин с комплексом туберозного склероза, которым страдает примерно 1 человек из 6000. Он характеризуется разрастанием гладких мышечных клеток в легких, разрушением легочной ткани и ростом лимфатических сосудов. Заболевание вызвано инактивацией одного из двух генов, TSC1 или TSC2 , но на сегодняшний день ни одна животная модель не смогла воспроизвести патологические особенности, которые эти мутации вызывают у людей.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Теперь исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании сообщают в журнале Science Translational Medicine о новой мышиной модели LAM, которая воспроизводит эти особенности, обеспечивая способ изучения этиологии болезни и разработки лекарств. Более того, два легкодоступных препарата - антибиотик и статин - могут помочь лечить или, возможно, обратить вспять симптомы.
Исследованием руководили Елена Гончарова, кандидат медицинских наук , доцент кафедры медицины, и Вера Крымская, кандидат медицинских наук , доцент кафедры медицины, легких, аллергии и реанимации Пенсильванского университета . Команда собрала мутантные клетки TSC2 из спонтанных опухолей почек, образовавшихся у мышей. Затем они «сенсибилизировали» эти клетки, выращивая их в опухоли у мышей с ослабленным иммунитетом, вырезали эти опухоли и повторно вводили их клетки в хвостовые вены другой группы мышей с ослабленным иммунитетом.
В отличие от несенсибилизированных TSC2- дефицитных клеток, сенсибилизированные клетки продуцировали множественные легочные узелки, состоящие из гладкомышечных клеток, как при заболевании человека, а также разрушали легочную ткань и лимфангиогенез. Эти узелки также проявляли повышенную активность фермента, называемого матриксной металлопротеиназой, и потерю эластина, что указывает на потенциальный механизм, вызывающий повреждение ткани. Исследование также впервые продемонстрировало, что разрушение легочной ткани при LAM вызывается дефицитом TSC2 в поражениях легких.
TSC1 и TSC2 регулируют путь mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). В результате антибиотик рапамицин уже используется в терапии легочной LAM. Но, по словам Гончаровой, препарат останавливает рост клеток, но не вызывает их гибель. Когда рапамицин удаляется, болезнь прогрессирует. «Это показало нам, что для полного излечения от болезни необходимо что-то еще», - говорит она.
Оказывается, статином может быть что-то еще.
Статины - хорошо известные лекарства, контролирующие холестерин. Но они также могут ингибировать сигнальные белки, называемые GTPases, вызывая гибель клеток. Более раннее исследование с использованием рапамицина и симвастатина продемонстрировало, что комбинация может предотвратить повторное возникновение опухоли на мышиной модели, в которой опухоли с мутантом TSC2 росли не в легких, а на боках животного.
Текущее исследование расширяет это наблюдение, демонстрируя, что рапамицин плюс симвастатин может ингибировать рост TSC2- мутантных опухолей в легких мыши, а также связанное с этим повреждение тканей.
Но, что, возможно, более важно, с клинической точки зрения, применение препаратов после развития узелков в легких и повреждения тканей может фактически обратить повреждение ткани.
«Я твердо убежден, что если вы хотите предложить варианты лечения, вам необходимо обратить вспять или ослабить существующее заболевание. Профилактики недостаточно », - говорит Гончарова.
Как и в предыдущем исследовании, рапамицин в этом исследовании оказался цитостатическим - он останавливает рост клеток; симвастатин вызывает гибель клеток, и оба препарата также блокируют матриксные металлопротеиназы. Оба препарата одобрены FDA и имеются в продаже.