24-часовые внутренние часы контролируют многие аспекты поведения и физиологии человека, включая сон, артериальное давление и обмен веществ. Нарушение циркадных ритмов приводит к увеличению числа заболеваний, включая нарушения обмена веществ и рак. Каждая клетка тела имеет свой собственный внутренний механизм синхронизации, который контролируется белками, которые контролируют друг друга.
Ссылки по теме
Институт диабета, ожирения и метаболизма
Перельмана Медицинская школа
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Считалось, что один из этих белков, называемый Rev-erb альфа, играет второстепенную роль, потому что часы работают нормально в его отсутствие. Новая работа, опубликованная в Гены и развития в этом месяце, из лаборатории Mitchell Лазар, доктор медицинских наук , директор Института диабета, ожирения и обмена веществ в Перельмана школы медицины университета Пенсильвании обнаружили , что тесно связанной с белком под названием Rev-erb beta служит резервной копией для Rev-erb alpha. Когда оба не работают, сотовые часы теряют функцию отсчета времени.
Два Ревербера работают вместе, чтобы контролировать метаболизм жиров, и в их отсутствие печень наполняется жиром. Эти результаты подтверждают, что Ревербы являются основными регуляторами как функции часов, так и метаболизма.
Лазар, аспирант Энн Бугге, доктор философии , и команда выбили у мышей альфа-реверарба и не заметили значительного воздействия на печень. Когда они отключили и Rev-erb alpha, и Rev-erb beta, они увидели потерю ритмического цикла информационной РНК часового белка Bmal 1. Они пришли к выводу, что система Rev-erb является неотъемлемой частью человеческих часов, а не вспомогательной.
До этой статьи команда Лазара открыла молекулы, которые действуют как «посменные рабочие», поддерживая ежедневный ритм метаболизма жиров. Когда эти молекулы не выполняют свою работу, печень также резко наполняется жиром.
У нормальных мышей группа молекул мигрирует в геном клеток печени в дневное время. Рев-Эрб, один из членов команды, доставляет молекулярных рабочих в тысячи конкретных участков генома печени, многие из которых находятся рядом с генами, участвующими в производстве жира. Другой член команды, гистондеацетилаза 3 (HDAC3), выполняет работы по построению белкового каркаса (эпигенома), окружающего геном, чтобы ослабить активность связанных с жиром генов.
Ночью молекулы дневного сдвига покидают геном печени, и производство жира увеличивается за счет других регуляторных молекул. Производство жира контролируется, когда на следующий день команда разработчиков Rev-erb вернется к геному. Однако, если HDAC3 отсутствует, циклы не происходят, и печень наполняется жиром.
Отсутствие обоих Rev-erbs мешает HDAC3 выполнять свою работу, поскольку Rev-erbs служат в качестве челнока, доставляющего HDAC3 к генам-мишеням. Конечно, жир накапливается в печени в гораздо большей степени, когда отсутствуют оба Rev-erb, по сравнению с тем, когда один все еще доступен.
«Эта работа показывает, что если мы хотим манипулировать человеческими часами, нам, вероятно, придется повлиять на альфа-версию Rev-erb и бета-версию Rev-erb», - объясняет Лазар. «Циркадный ритм метаболизма важен, потому что нарушение этого ритма приводит к ожирению печени. Это может частично объяснить, почему измененные циркадные ритмы у людей, выполняющих сменную работу, связаны с метаболическими нарушениями».
