Исследователи из Центра геномной регуляции (CRG) определили последовательность ДНК, которая имеет решающее значение для дифференцировки и функционирования поджелудочной железы, и впервые описали, как она работает.
У пациентов с мутациями в последовательности ДНК, которую они называют EnhP, развиваются пороки развития поджелудочной железы. На сегодняшний день это наиболее яркий пример наследственного заболевания, вызванного мутациями, не нарушающими последовательность ДНК гена.
Заболевания, вызванные мутациями в одной последовательности ДНК, например болезнь Хантингтона или серповидноклеточная анемия, известны как моногенные заболевания. В подавляющем большинстве случаев такие мутации нарушают ген, кодирующий белок. В этом случае мутации в EnhP нарушают работу одного «энхансера», а не одного гена.
Наши геномы содержат сотни тысяч элементов ДНК, которые, как считается, действуют как энхансеры. Эти энхансерные последовательности ДНК действуют как переключатели, включающие транскрипцию генов-мишеней в нужных тканях.
По мнению авторов исследования, опубликованного сегодня в журнале Developmental Cell , EnhP ни в коем случае не является единственным дефектом энхансера, вызывающим заболевание. Мутации в энхансерах могут быть причиной моногенного заболевания у многих пациентов, у которых лабораторные тесты не выявили причинных генных мутаций.
Понимание роли энхансеров в заболевании может изменить то, как мы практикуем медицину. «Клиническая генетика смещает акцент с секвенирования генов , кодирующих белок , на секвенирование целых геномов. Теперь теоретически возможно обнаружить болезнетворные мутации, которые лежат за пределами традиционных областей генома, хотя все еще сложно определить, какие части геном действительно уязвим для мутаций», — объясняет доктор Хорхе Феррер, старший автор исследования, координатор сквозной программы медицинской геномики в CRG и руководитель группы в CIBERDEM.
Исследователи ранее обнаружили EnhP при изучении нарушений развития в десяти разных семьях. В сотрудничестве с группой в Эксетере, Великобритания, они обнаружили, что мутации в энхансере были наиболее распространенной причиной агенеза поджелудочной железы, редкого врожденного заболевания, вызывающего потерю ткани поджелудочной железы и неонатальный диабет.
В этом исследовании ученые развили свою предыдущую работу, чтобы объяснить, почему этот конкретный энхансер уязвим для болезнетворных мутаций. Используя CRISPR, команда создала генетически модифицированные модели мышей для изучения эффектов энхансера. Мыши, лишенные обеих копий EnhP, рождались с сильно недоразвитой поджелудочной железой и диабетом с дефицитом инсулина. Они также изучали человеческие стволовые клетки in vitro.
Они показывают, что EnhP работает за счет увеличения скорости транскрипции близлежащего гена, известного как транскрипционный фактор 1a, ассоциированный с поджелудочной железой (PTF1A). В частности, исследование показало, что единственная роль EnhP заключается в активации целого кластера энхансеров, которые также регулируют PTF1A в самых первых клетках, формирующих поджелудочную железу во время внутриутробного развития. Когда эти другие энхансеры активируются и включается транскрипция PTF1A, это запускает каскад молекулярных событий, которые приводят к образованию нормальных клеток поджелудочной железы.
