Исследователи определяют маркеры резистентности к химиотерапии и исхода при тройном негативном раке молочной железы

Исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, а также клиницисты Вашингтонского университета в Сент-Луисе определили биологические маркеры тройного негативного рака молочной железы (TNBC), которые связаны с устойчивостью к химиотерапевтическому лечению. Исследование опубликовано в журнале Cancer Discovery и финансировалось Консорциумом клинической протеомики опухолей Национального института рака (CPTAC).

«ТНРМЖ является наиболее трудно поддающейся лечению формой рака молочной железы, при этом стандартное лечение требует нескольких химиотерапевтических препаратов, которые, к сожалению, часто не могут вылечить пациента», — сказал первый и соавтор, доктор Минакши Анураг, доцент медицины в Лестере и Лестере. Центр груди Сью Смит в Бэйлоре. «Крайне важно, чтобы мы разработали подходы для прогнозирования ответа, чтобы назначались только эффективные методы лечения. Кроме того, пациентам, которые не реагируют на стандартные лекарства, нужны совершенно новые подходы к лечению. Открытие терапевтических альтернатив будет зависеть от нового понимания того, как возникает ТНРМЖ. ."

Исследовательская группа использовала инновационный аналитический подход под названием «микромасштабная протеогеномика», который они разработали ранее (Satpathy et al, 2020), для анализа биопсий опухолей, взятых у пациентов с ТНРМЖ до лечения комбинированной химиотерапией карбоплатином и доцетакселом. Данные стандартных подходов к секвенированию ДНК и РНК были объединены с протеомным и фосфопротеомным анализами на основе масс-спектрометрии для получения более полных молекулярных портретов реагирующих на лечение опухолей по сравнению с резистентными к лечению.

«Протеомный анализ биоптатов до лечения однозначно выявил метаболические пути, которые были связаны с устойчивостью к лечению, включая метаболизм жирных кислот », — сказал Анураг, также член Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана при Бейлоре. Когда команда рассмотрела как данные протеомики, так и данные об экспрессии генов , они заметили, что чувствительность к химиотерапии была отмечена более высокими сигнатурами репарации ДНК, передачей сигналов гамма-интерферона и компонентами иммунных контрольных точек. Эти данные позволяют предположить, что мультиомический предиктор ответа на химиотерапию находится в пределах досягаемости.

Затем команда провела анализ, который триангулировал ответ на лечение, хромосомную делецию или увеличение, а также согласованное снижение или увеличение экспрессии мРНК и белка . Это привело к тому, что команда определила, что делеция на хромосоме 19, расположенная в области под названием 19q13.31-33, связана с устойчивостью к химиотерапевтическому лечению . Из сотен генов, делетированных в этом месте, экспрессия гена ДНК-лигазы LIG1 была одним из наиболее постоянно подавляемых генов как на уровне мРНК, так и на уровне белка. В модельных системах и в других наборах данных TNBC потеря экспрессии и/или делеция LIG1 были связаны с селективной резистентностью к карбоплатину и плохим клиническим исходом.

«Потеря LIG1 также была связана с плохим прогнозом при других типах рака, показывая, что эта делеция имеет более широкое клиническое значение», — сказал Анураг. В настоящее время исследователи работают над анализами клинической степени, чтобы подтвердить, что потерю LIG1 можно безопасно использовать для направления химиотерапии карбоплатином при ТНРМЖ.

Доктор Мэтью Эллис, стипендиат Макнейра в Бэйлоре и директор Центра груди Лестера и Сью Смит во время этого исследования, и доктор Стив Карр, старший директор Платформы протеомики и научный сотрудник института в Броуде, которые вместе организовали исследование. Анализ, сказал: «Это новаторское исследование ясно показывает силу объединения микромасштабного протеогеномного анализа с тщательными клиническими исследованиями для получения нового понимания природы рака».

LIG1 является критическим компонентом синтеза отстающей цепи ДНК, который соединяет фрагменты Оказаки (небольшие сегменты ДНК, которые должны быть соединены для завершения реакции синтеза). Интересно, что запаздывающая стендовая ДНК-полимераза POLD1 часто делетируется вместе с LIG1, указывая на то, что действует мультигенный механизм. Компоненты синтеза отстающих цепей обычно считаются важными для выживания клеток, но здесь снижение уровней этих ферментов связано с заметной хромосомной нестабильностью при множественных типах рака и селективной резистентностью к карбоплатину при ТНРМЖ. Ведутся механистические исследования, чтобы определить, как дестабилизируется геном и как можно более эффективно лечить опухоли с делецией LIG1.

«Это впечатляющий результат, свидетельствующий о чрезвычайно тесном сотрудничестве между пациентами, онкологическими бригадами и лабораторными учеными. По нашему мнению, протеогеномный анализ должен быть рутинным в клинических испытаниях для обнаружения клинически полезных биомаркеров, новых биологических открытий и терапевтических гипотез». ", - сказал доктор Шанха Сатпати, соавтор исследования и старший руководитель группы в Платформе протеомики в Броуде.

Добавить комментарий