Исследования выявляют и используют уязвимость к некоторым видам рака высокого риска

В исследовании, недавно опубликованном в журнале Cancer Research , группа исследователей во главе с К. Патриком Рейнольдсом, доктором медицины, доктором философии, директором Центра медицинских наук Техасского технологического университета (TTUHSC) Онкологического центра медицинского факультета, стремилась расширить свои исследования. Предыдущее исследование лаборатории, которое показало, что опухоли ALT, идентифицированные биомаркером, известным как C-круги, имеют общую биологию, которая дает уязвимости, которые можно использовать для лечения рака. Статья называется «Альтернативное удлинение теломер при раке делает возможным реактивацию функции p53».

В команду сотрудников, связанных с Онкологическим центром Школы медицины TTUHSC, входили Шон Маха, Балакришна Конеру, Тревор А. Берроу, Чарльз Чжу, Дмитрий Савицкий, Рахшанда Л. Рахман, доктор медицины, Кэтрин А. Ронаган, доктор медицины, Джонас Нэнс. , Кристин Маккой и Коди Эслингер.

Существует подмножество видов рака, которые дают преимущественно плохие результаты, потому что их клетки используют механизм, известный как альтернативное удлинение теломер (ALT), для поддержания длины теломер, чтобы они могли продолжать расти и размножаться. Теломеры — это колпачки на концах хромосом, которые служат защитниками генетической информации, содержащейся в клетке.

Чтобы продолжать расти и размножаться, раковые клетки должны поддерживать свои теломеры, используя механизмы поддержания теломер (TMM). Без ТММ теломеры начинают разрушаться, и раковая клетка умирает. Наиболее распространенная ТММ использует клеточный фермент, известный как теломераза , который обладает способностью добавлять ДНК к концам хромосом .

Однако некоторые раковые клетки способны непрерывно расти без включения теломеразы. Вместо этого они растут, используя механизм альтернативного удлинения теломер (ALT), который может восстанавливать теломеры без теломеразы. Было обнаружено, что присутствие ALT широко распространено в нейробластоме высокого риска и некоторых саркомах, а рак ALT представляет собой серьезную клиническую проблему, для которой отсутствуют целенаправленные терапевтические подходы.

Чтобы провести свое исследование, команда Рейнольдса использовала анализ C-образного круга для оценки различных видов рака у детей и взрослых. Они обнаружили положительную реакцию на АЛТ при раке у детей (нейробластома и саркома) и при раке у взрослых (рак молочной железы, толстой кишки и легких). Частота АЛТ колебалась от 10% до 78% в зависимости от типа рака.

Независимо от типа рака, команда показала, что линии раковых клеток ALT проявляют высокую устойчивость к агентам, повреждающим ДНК, по сравнению с раком, положительным по отношению к теломеразе.

«Рак ALT имеет дисфункциональные теломеры, которые обеспечивают уникальные уязвимости, которые могут служить новыми терапевтическими мишенями», — сказал Рейнольдс. «Важным аспектом воздействия на АЛТ при лечении рака является то, что, в отличие от теломеразы, АЛТ обнаруживается только в раковых клетках».

Команда Рейнольдса продемонстрировала, что раковые клетки ALT имеют большое количество активированной киназы ATM (мутация атаксии-телеангиэктазии), которая способствует резистентности к химиотерапии при раке ALT. Киназа представляет собой фермент, который вызывает перенос фосфатных групп от высокоэнергетических молекул, отдающих фосфаты, к определенным субстратам в процессе, известном как фосфорилирование. ATM представляет собой протеинкиназу , которая фосфорилирует и, таким образом, активирует несколько ключевых белков, которые инициируют повреждение ДНК, которое может привести к остановке клеточного цикла, репарации ДНК или апоптозу (гибели клеток).

Чтобы выжить при высокой активности АТМ, раковые клетки должны инактивировать опухолевый белок, известный как p53. Многие виды рака ALT имеют мутантный p53, который Рейнольдс описал как врожденную уязвимость, потому что высокая активация ATM, необходимая раковым клеткам ALT, также делает эти клетки очень чувствительными к активному p53.

«Мы сосредоточились на использовании активации киназы ATM, от которой зависит рак ALT», — сказал Рейнольдс. «Поскольку для этого требуется, чтобы рак ALT инактивировал p53, часто в результате мутации, основным компонентом этого исследования было тестирование способности APR-246, препарата, который реактивирует p53, против рака ALT, а затем разработка оптимальных комбинаций препаратов для использования с APR-. 246".

Рейнольдс сказал, что его команда выдвинула гипотезу о том, что рак ALT способен переносить активацию ATM из-за дисфункционального p53, и что ATM активирует p53, функциональность которого восстанавливается с помощью APR-246.

«Мы продемонстрировали, что APR-246 в сочетании с иринотеканом избирательно цитотоксичен для линий раковых клеток ALT и ксенотрансплантатов по сравнению с линиями раковых клеток и ксенотрансплантатами, положительными по теломеразе», — сказал Рейнольдс. «Кроме того, исследование демонстрирует, что уникальная уязвимость, обеспечиваемая зависимостью раковых клеток ALT от киназы ATM, является общей для рака ALT по целому ряду гистологий рака, обнаруженных при раке у детей, таких как нейробластома, рабдомиосаркома и остеосаркома, и у взрослых раков, таких как рак. тройной негативный рак молочной железы, рак толстой кишки и саркомы мягких тканей».

Рейнольдс сказал, что данные этого проекта могут помочь в разработке клинических испытаний для пациентов, у которых рак ALT легко идентифицируется с помощью биомаркера C-круга.

«Теперь мы показали, что это не просто нейробластома, но что активация ATM в ALT обнаруживается при многих других типах рака, и, вероятно, это делает эти виды рака устойчивыми к химиотерапии», — сказал Рейнольдс. «Во-вторых, понимание того, как работает АЛТ и как на него нацелиться, позволит в будущем разработать клинические испытания, которые могут принести пользу пациентам с опухолями, зависящими от механизма АЛТ».

Добавить комментарий