Новое исследование под руководством Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе выявило несколько новых генов риска болезни Альцгеймера и редкого родственного заболевания головного мозга, называемого прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП), с использованием комбинации новых методов тестирования, позволяющих проводить массовый скрининг генетических вариантов в одном эксперименте.
Исследование, опубликованное сегодня в журнале Science , также представляет пересмотренную новую модель, показывающую, как распространенные генетические варианты, хотя по отдельности оказывают очень небольшое влияние на заболевание, в совокупности могут повышать риск заболевания, нарушая определенные программы транскрипции в геноме.
Как правило, исследователи полагались на полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), в ходе которых они изучают геномы большой группы людей для выявления генетических вариантов, повышающих риск заболевания. Это делается путем тестирования маркеров вдоль хромосомы или локусов, связанных с заболеванием. Каждый локус в среднем имеет десятки, а иногда сотни или тысячи общих генетических маркеров, которые наследуются совместно и, следовательно, связаны с заболеванием, что затрудняет определение того, какие функциональные варианты на самом деле вызывают заболевание.
Выявление причинных вариантов и генов, на которые они влияют, является серьезной проблемой современной генетики и биомедицины. Это исследование представляет собой эффективную дорожную карту для решения этой проблемы.
Для этого исследования авторы провели одно из первых известных применений высокопроизводительного тестирования для изучения нейродегенеративных заболеваний. Авторы провели массовые параллельные репортерные анализы (MPRA) для одновременного тестирования 5706 генетических вариантов в 25 локусах, связанных с болезнью Альцгеймера, и в девяти локусах, связанных с ПНП, неврологическим заболеванием, которое встречается гораздо реже, чем болезнь Альцгеймера, но имеет схожую патологию.
В результате этого теста авторы с высокой степенью достоверности смогли идентифицировать 320 функциональных генетических вариантов. Чтобы проверить результаты, они провели объединенный скрининг CRISPR на 42 из этих высоконадежных вариантов в нескольких типах клеток.
«Мы объединили несколько достижений, которые позволяют проводить высокопроизводительную биологию, в которой вместо того, чтобы проводить один эксперимент за раз, можно проводить тысячи экспериментов параллельно в своего рода объединенном формате. от тысяч генетических вариантов, связанных с заболеванием, до определения того, какие из них функциональны и на какие гены они влияют», — сказал доктор Дэн Гешвинд, автор исследования и заслуженный профессор генетики человека, неврологии и психиатрии Гордона и Вирджинии Макдональд в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.
Их данные предоставили доказательства участия нескольких новых генов риска развития болезни Альцгеймера, включая C4A, PVRL2 и APOC1, а также других новых генов риска развития ПНП (PLEKHM1 и KANSL1). Авторы также смогли подтвердить несколько ранее идентифицированных локусов риска. По словам Гешвинда, следующим шагом будет изучение того, как недавно идентифицированные гены риска взаимодействуют в клетках и модельных системах.
По словам Гешвинда, исследование служит доказательством того, что тестирование с высокой пропускной способностью может обеспечить «очень эффективную» дорожную карту для дальнейших исследований, но он подчеркнул, что эти подходы должны быть тщательно продуманы в сочетании с более целенаправленными экспериментами, как это было в этом исследовании.
«Этот успех не означает, что мы можем отказаться от подробных, тщательных экспериментов по изучению отдельных генов в модельных системах», — сказал он. «Это просто обеспечивает ключевой шаг между GWAS и пониманием механизмов болезни».
Йонатан Купер, ведущий автор исследования, сказал, что сочетание подходов, использованных исследователями, дало им большую уверенность в своих выводах, а также подчеркнуло сложность, связанную с интерпретацией генетических вариаций человека.
«Мы считаем, что интеграция нескольких методологий будет иметь решающее значение для будущей работы, аннотирующей вариации, связанные с заболеванием, как в исследовательской, так и в клинической областях», — сказал Купер, доктор медицинских наук. кандидат в Программе подготовки медицинских ученых в Медицинской школе Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.
Авторы также смогли показать в PSP по крайней мере один механизм, в котором несколько локусов, связанных с заболеванием, действуют аддитивно, чтобы нарушить основной набор факторов транскрипции, которые по существу включают и выключают гены, которые, как известно, работают вместе в определенных типах клеток. . Гешвинд сказал, что это указывает на то, что общие генетические вариации , расположенные в геноме, влияют на определенные регуляторные сети в определенных типах клеток. Это открытие, по его словам, определяет новые потенциальные мишени для лекарств и предполагает, что эффективным подходом может быть не нацеливание на один ген, а нацеливание на сеть генов.
