Мариуш А. Васик, доктор медицины , профессор патологии и лабораторной медицины, и Цянь Чжан, доктор медицинских наук , доцент-исследователь, оба из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании , и их коллеги обнаружили, что рак: вызывающий гибридный белок работает путем подавления гена - супрессора опухолей IL-2R общей гамма-цепи (IL-2Rγ) . Результаты, опубликованные в недавнем журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , предлагают новостные цели для лимфомы и других видов рака.
Ссылки по теме
Перельмана Медицинская школа
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Белки слияния создаются двумя генами, изначально кодирующими отдельные белки, соединяющимися вместе. Трансляция гибридного гена в активный белок приводит к получению молекулы со свойствами, полученными от каждого из оригиналов. Слитые белки относительно часто встречаются в раковых клетках.
Команда исследовала гибридный белок под названием NPM-ALK. Киназа анапластической лимфомы (ALK), которая физиологически экспрессируется только нейронами в течение жизни плода, вызывает рак, когда она ошибочно экспрессируется в неневральных тканях как слитый белок с нуклеофосфином (NPM) и другими партнерами. NPM-ALK действует путем подавления гена опухолевого супрессора IL-2Rγ . Гены слияния ALK активны при нескольких типах рака, включая некоторые карциномы легких, щитовидной железы и почек.
Белок IL-2Rγ является общим для рецепторов нескольких белков, называемых цитокинами, которые играют ключевую роль в созревании и росте нормальных иммунных клеток, называемых CD4 + Т-клетками. Команда Пенна обнаружила, что экспрессия IL-2Rγ ингибируется в клетках Т-клеточной лимфомы, экспрессирующих NPM-ALK, в результате эпигенетического молчания. ИЛ-2Rγ промотор гена подавлен химических изменений в самой ДНК, в данном случае, добавление метильной группы к молекулярной ДНК в основной цепи.
Роль эпигенетического подавления
молчания Эпигенетическое подавление гена представляет собой важный механизм подавления экспрессии гена-супрессора опухоли в раковых клетках. Молчание влияет на промоторные области генов в ДНК двумя способами: метилирование ДНК и модификация гистонов и других белков. Метилирование опосредуется ферментами, называемыми ДНК-метилтрансферазами (DNMT). Гистоны модифицируются деацетилазами гистонов.
Молчание промотора IL-2Rγ посредством метилирования индуцируется в злокачественных Т-клетках с помощью NPM-ALK путем активации другого белка, называемого STAT3. STAT3 увеличивает экспрессию одного из DNMT и облегчает прикрепление этого и других DNMT к промотору гена IL-2Rγ . Поразительно, но когда экспрессируется IL-2Rγ, NPM-ALK исчезает из злокачественных Т-клеток, и они в конечном итоге умирают. Эти результаты демонстрируют, что NPM-ALK индуцирует эпигенетическое подавление гена IL-2Rγ и что IL-2Rγ действует как опухолевый супрессор, взаимно ингибируя экспрессию NPM-ALK.
«Эпигенетическое молчание не является независимым событием, а генетика - в форме аберрантного гибридного белка - управляет эпигенетическими изменениями», - говорит Васик. «Можно ли обобщить этот феномен? Можем ли мы преодолеть молчание гена-супрессора опухоли с помощью ингибиторов метилирования ДНК, которые уже одобрены для лечения некоторых форм рака крови, для подавления экспрессии NPM-ALK и, возможно, других вызывающих рак белков у пациентов? "