Новое исследование на мышах показывает, что замена дисфункционального гена может продлить выживаемость у некоторых людей с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка (АКПЖ), редким наследственным заболеванием, при котором мышечные стенки сердца постепенно ослабевают и подвергают пациентов риску появления опасных нерегулярных сердечных сокращений. .
Исследование опубликовано в журнале Circulation: Genomic and Precision Medicine .
Исследуемое лечение направлено на потерю функции гена плакофилина-2 (PKP2), участвующего во многих случаях ОРВП. Ген PKP2 дает инструкции по созданию белка, который скрепляет ткани сердца. Когда ген — один из нескольких, которые, как считается, способствуют заболеванию, — дефектен и не способен вырабатывать функциональный белок, в стенках сердца накапливается фиброзная и жировая ткань, вызывая их ослабление. Сердце также может биться нерегулярно без какого-либо предупреждения, а иногда и перестать работать. Хотя современные методы лечения могут помочь восстановить нормальный ритм сердца и контролировать симптомы, они не способны излечить болезнь.
В сотрудничестве между исследователями из Медицинской школы имени Гроссмана Нью-Йоркского университета и учеными из Rocket Pharmaceuticals (биотехнологической компании) новая работа показала, что необработанные мыши, у которых была утеряна функция гена PKP2, умерли в течение шести недель после того, как ген был подавлен. Однако все, кроме одного, из тех, кто получил одну дозу генной терапии, несущей нормальную версию гена, прожили более пяти месяцев. У мышей, получивших замещающий ген, также наблюдалось снижение образования фиброзной ткани на 70–80%, в зависимости от дозы.
«Наши результаты предлагают экспериментальные доказательства того, что генная терапия, нацеленная на плакофилин-2, может остановить прогрессирование смертельного сердечного заболевания», — говорит соавтор исследования Шанталь ван Опберген, доктор философии, научный сотрудник NYU Langone Health.
По мнению авторов исследования, наиболее поздние стадии ОРВИ характеризуются необратимым поражением сердца, иногда требующим трансплантации сердца. Исследователи уже давно стремятся замедлить болезнь и предотвратить как можно большую потерю тканей.
В более раннем исследовании команды Нью-Йоркского университета в Лангоне авторы изучали механизмы, с помощью которых дефекты гена PKP2 могут вызывать неожиданное возникновение опасного для жизни нерегулярного сердцебиения (аритмии), аналогичного тому, что наблюдается у некоторых пациентов с ОРПВ.
Для нового исследования команда использовала мышиную модель ARVC, в которой генетический состав был изменен, чтобы сделать ген PKP2 нефункциональным. Для подтверждения концепции в настоящей работе они использовали аденоассоциированный вирусный вектор в качестве механизма доставки для переноса здорового гена в сердечные клетки, тем самым обеспечивая необходимую терапию белком PKP2.
Эти вирусные векторы представляют собой небольшие нереплицирующиеся частицы, которые переносят нужный ген в клетки-мишени , используя преимущества естественного процесса заражения, а именно их способности проникать в клетку и поселяться там. Однако, в отличие от инфекционных вирусов, вирусные векторы не размножаются после того, как их генетический материал переносится в клетки сердца, которые — при наличии здорового гена — теперь производят нормальный белок. Компания Rocket Pharmaceuticals разработала вирусный вектор, который использовался в исследовании.
Согласно полученным результатам, экспериментальное лечение уменьшило эпизоды аритмии у мышей на целых 50%, замедлило разрушение стенок сердца и сохранило их способность эффективно перекачивать кровь.
«Эти результаты позволяют предположить, что этот метод генной терапии может бороться с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка как на ранних, так и на более поздних стадиях заболевания», — сказал соавтор исследования Марио Дельмар, доктор медицинских наук. Дельмар — профессор кардиологии Патрисии М. и Роберта Х. Мартинсена на медицинском факультете NYU Langone Health и профессор кафедры клеточной биологии.
«Такие многообещающие результаты на животных моделях открывают путь к изучению этого варианта лечения на людях», — сказала соавтор исследования и кардиолог Марина Серроне, доктор медицинских наук.
Частично основываясь на текущих данных исследования, Rocket Pharmaceuticals инициировала клиническое исследование фазы 1 для проверки безопасности экспериментального лечения у пациентов с ARVC с болезнетворными мутациями PKP2, отмечает Серроне, доцент кафедры медицины Нью-Йоркского университета. Лангоне.
Тем не менее, Серроне предупреждает, что, хотя воздействие на PKP2 влияет на одну из наиболее распространенных причин ОРВИ, потребуются дальнейшие эксперименты для коррекции других генетических мутаций, которые, как известно, способствуют заболеванию.
