У мужчин в четыре раза больше шансов заболеть раком печени, чем у женщин, разница объясняется наличием половых гормонов андрогена и эстрогена. Хотя это гендерное различие известно давно, молекулярные механизмы, с помощью которых эстрогены предотвращают - а андрогены способствуют развитию рака печени, остаются неясными.
Связанные изображения
Изображение
Факторы Foxa контролируют риск рака печени. Когда мыши подвергаются воздействию канцерогена печени, у самцов мышей обычно развивается множество опухолей, тогда как самки мышей защищены (левая часть рисунка). Однако у мышей, лишенных генов Foxa, ситуация обратная (правая часть рисунка). Таким образом, гены Foxa являются важными детерминантами полового диморфизма риска рака печени.
Предоставлено: Клаус Кестнер, доктор философии, Медицинская школа Перельмана, Пенсильванский университет, Cell Press.
Ссылки по теме
Перельмана Медицинская школа
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Новое исследование, опубликованное в Cell на этой неделе лабораторией Клауса Кестнера, доктора философии , профессора генетики в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании , показало, что разница зависит от того, с какими белками связываются половые гормоны. В частности, группа белков, регулирующих транскрипцию, называется Foxa 1 и 2.
Обычно, когда мышам вводят канцероген для печени, у самцов мышей образуется много опухолей, а у самок - очень мало. Поразительно, что эта связанная с полом заболеваемость раком печени была полностью обращена вспять у мышей, генетически модифицированных командой, лишенных генов Foxa, после того, как команда вызвала рак. Используя комплексный геномный анализ, исследователи смогли показать, что действие как эстрогенов, так и андрогенов в печени зависит от Foxa, что объясняет изменение риска рака.
Но как это приводит к раку печени человека, если в геноме человека есть 5000 мест, где могут связываться факторы Foxa? Команда искала генетические маркеры, называемые SNP, которые пересекаются со связыванием белка Foxa. SNP - это вариация последовательности ДНК, возникающая, когда один нуклеотид или строительный блок ДНК различается между членами биологического вида или парными хромосомами у человека. Зная, что у женщин рецептор эстрогена защищает от рака печени, они искали маркеры SNP в сайтах связывания Foxa в образцах тканей женщин с раком печени и без него.
Поразительно, но женщины с раком печени часто имели SNP в определенных сайтах связывания Foxa. Затем исследователи показали, что мутировавший SNP действует не только для отмены связывания белков Foxa, но и рецептора эстрогена с его ближайшими целевыми сайтами. Считается, что это нарушение связывания рецептора эстрогена приводит к потере защитного действия эстрогенов и увеличению риска рака печени. Будущие исследования должны будут определить, верно ли то же самое в обратном отношении к мужчинам. Кроме того, если данные о людях будут подтверждены на более крупных группах пациентов, это исследование может привести к тестам для прогнозирования генетического риска рака печени.
