Наши геномы содержат инструкции для правильного роста и развития. Миллионы геномных переключателей, известных как энхансеры, контролируют место и время экспрессии генов, что, в свою очередь, обеспечивает производство правильных белков в нужных клетках в нужное время на протяжении всей нашей жизни.
Новое исследование лаборатории доцента Калифорнийского университета в Сан-Диего Эммы Фарли показывает, как теперь мы можем предсказать, какие изменения в одной паре оснований в ДНК в наших геномах изменят эти инструкции и нарушат развитие, вызывая появление дополнительных цифр и сердечек.
Теперь у нас есть последовательности геномов более чем полумиллиона человек, и их количество продолжает расти. Эти геномы содержат ключ к пониманию того, каким станет каждый из нас, и обещают создание точной медицины, адаптированной к генетической структуре человека. Тем не менее, мы не можем в полной мере воспользоваться этими наборами данных, поскольку не понимаем важнейший аспект генома: энхансеры, которые действуют как переключатели, контролирующие, когда и где наши гены экспрессируются в виде белков. Большинство генетических вариантов или мутаций, вызывающих заболевания, находятся внутри этих энхансеров.
Основная задача заключалась в том, чтобы определить, какие изменения последовательности внутри энхансеров имеют значение, а какие нет. До сих пор выявление таких причинных вариантов энхансеров было сродни поиску иголки в стоге сена.
В публикации в журнале Nature лаборатория Фарли решила эту проблему, добившись возможности предсказывать, какие изменения в энхансерах приведут к изменениям в экспрессии генов в тысячах энхансеров и типах клеток. Эта способность предсказывать причинные варианты энхансеров основана на глубоком понимании того, как функционируют энхансеры.
Исследователи показали, что энхансеры активируют экспрессию генов, очень слабо связывая белки, известные как факторы транскрипции . Соблюдение этого правила гарантирует, что энхансеры активируют экспрессию генов и, следовательно, выработку белка на нужном уровне, в нужном месте и в нужное время.
Лаборатория Фарли обнаружила, что однобуквенные изменения в нашем геноме, которые «усиливают» взаимодействие энхансера с фактором транскрипции, заставляют энхансеры ненадлежащим образом включать экспрессию генов и создавать белки на неправильном уровне, в неправильное время и/или место. Таким образом, эти однобуквенные изменения в ДНК-энхансере в нашем геноме оказывают драматическое влияние на генетические инструкции, приводя к появлению дополнительных пальцев у мышей и людей.
Лаборатория Фарли выявила три семьи людей, в которых такие мутации вызывают появление дополнительных пальцев, и смогла предсказать, какие мутации приведут к еще большему количеству пальцев и более серьезным дефектам конечностей. Их способность предсказывать, какие варианты энхансеров изменят геномные инструкции, не ограничивается конечностями и распространяется на тысячи энхансеров разных типов и видов клеток.
В дополнительном исследовании , опубликованном в журнале Developmental Cell , лаборатория Фарли показала, что у морских животных , известных как асцидии, однобуквенные изменения, которые усиливают сердечные усилители, приводят к развитию второго бьющегося сердца.
Новое исследование, опубликованное в журнале Developmental Cell из лаборатории Эммы Фарли в Калифорнийском университете в Сан-Диего, описывает способность предсказывать, какие изменения в энхансерах, переключателях, которые контролируют, когда и где экспрессируются наши гены, приводят к изменениям в организмах. На изображении показано, как исследователи внесли всего лишь однобуквенное изменение в энхансер асцидий, заставив организм развить два сердца (выделено красным). Фото: Алексис Бэнтл и Грантон Джиндал, Фарли Лаборатория, Калифорнийский университет в Сан-Диего.
Выявление вариантов энхансеров, которые изменяют инструкции развития, закодированные в геноме , является ключом к использованию всего потенциала геномных данных для улучшения здоровья человека и достижения целей точной медицины.
Лаборатория Фарли обнаружила, что среди тысяч энхансеров поиск изменений пар оснований ДНК, которые делают энхансеры сильнее, позволил (вплоть до) семикратного увеличения их способности находить причинные варианты энхансеров.
«Наше исследование иллюстрирует ключевую уязвимость наших геномов: изменения в одной паре оснований, которые заставляют транскрипционные факторы связываться с энхансером еще немного сильнее, могут вызвать дефекты развития», — сказал Фарли, преподаватель медицинского факультета (медицинской школы) и Молекулярная биология (Школа биологических наук).
«Использование этих знаний позволит нам лучше предсказывать, какие варианты энхансеров лежат в основе заболеваний, чтобы использовать весь потенциал наших геномов для улучшения здоровья человека».
Первыми авторами этой работы для журнала Nature стали два аспиранта Калифорнийского университета в Сан-Диего Фабиан Лим (биологические науки) и Джо Солвасон (биоинформатика и системная биология), а также докторант Женевьев Райан.
Статья « Развитие клеток» была написана постдоком Грантоном Джиндалом, аспирантами Алексисом Бантлом (биологические науки) и Джо Солвасоном (биоинформатика и системная биология), Джессикой Грудзин, Агнешкой Д'Антонио-Хроновской, Фабианом Лимом, Софией Ле, Бенджамином Сонгом, Мишель Рагсак. , Адам Кли, Рид Ларсен, Келли Фрейзер и Эмма Фарли.
