Новое исследование, проведенное Комплексным онкологическим центром Сильвестра при Медицинской школе Миллера Университета Майами и сотрудничающими организациями, выявило средство, разрушающее BTK, следующего поколения, которое может помочь преодолеть резистентность к лечению при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) и связанных с ним раках крови.
Их результаты , опубликованные 2 февраля в журнале Science , могут предложить вариант лечения для пациентов с ХЛЛ, чьи опухоли становятся лекарственно-резистентными или не реагируют на лечение первой линии.
«Это новое соединение не только ингибирует клеточную молекулу BTK, но и действует дальше, нацеливаясь на цель и уничтожая ее», — объяснил Джастин Тейлор, доктор медицинских наук, гематолог-исследователь из Сильвестра и старший автор исследования. «Это новый и интересный класс наркотиков под названием BTK-деградаторы».
По данным Американского онкологического общества , ХЛЛ — это неизлечимый рак крови и костного мозга , которым ежегодно страдают около 20 000 человек в США и на который приходится примерно четверть новых случаев лейкемии. В основном от него страдают пожилые люди, средний возраст на момент постановки диагноза составляет 70 лет.
Пациентам с диагнозом ХЛЛ часто назначают таргетные препараты, известные как ингибиторы БТК, которые могут уменьшить опухоль, облегчить симптомы и продлить продолжительность жизни. Но у некоторых пациентов развивается устойчивость к лекарствам, что ограничивает их терапевтические возможности.
Одобренные в настоящее время препараты, такие как ибрутиниб, действуют путем инактивации клеточной молекулы под названием BTK (тирозинкиназа Брутона). Ибрутиниб и другие одобренные ингибиторы не уничтожают свои цели. Вместо этого они связываются с ними и модулируют активность.
Например, ибрутиниб и другие ингибиторы связываются с ферментом ВТК, который поддерживает жизнь В-клеток при лейкемии. Препараты подавляют активность БТК, что приводит к гибели В-клеток при ХЛЛ и других злокачественных новообразованиях крови.
Для этого исследования Тейлор и его коллеги, в том числе первый автор Скай Монтойя, аспирант его исследовательской лаборатории, Омар Абдель-Вахаб, доктор медицинских наук из Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринг, и другие сотрудники оценили новое соединение в лабораторных исследованиях и фазе I. клиническое исследование с участием пациентов с опухолями, которые стали устойчивыми к лекарствам или не реагировали на терапию.
Соединение под названием NX-2127, разработанное Nurix Therapeutics, состоит из двух модулей: один связывается с БТК, а другой разлагает и элиминирует его. Отсюда и термин БТК-деградатор.
Исследователи сообщили, что NX-2127 эффективно уничтожал свои клеточные мишени как в чашках Петри, так и в клетках пациентов. «В частности, это соединение разрушало клетки BTK в опухолях, устойчивых к используемым в настоящее время ингибиторам BTK, одновременно уменьшая опухоли у 11 из 14 пациентов с ХЛЛ, участвовавших в нашем исследовании», — сказал Абдель-Вахаб, который был соавтором, переписывающимся с Тейлором.
В частности, у одного пациента была впечатляющая реакция на этот препарат, разрушающий БТК, отметили Тейлор и Абдель-Вахаб. Пожилой мужчина принимал пиртобрутиниб в течение двух лет, но у него возникла устойчивость к нему, а также к другим методам лечения, в результате чего у него не осталось других традиционных вариантов.
Однако, по их словам, во время приема NX-2127 во время исследования его симптомы и качество жизни улучшились до такой степени, что ему больше не требовались переливания крови по поводу анемии.
Дальнейший анализ исследования
Несмотря на то, что данные этого исследования были опубликованы в журнале Science в сентябре 2022 года , исследователи представили обновленную информацию в декабре прошлого года на собрании Американского общества гематологов. В целом, 41% пациентов с ХЛЛ ответили на NX-2127, а пожилой мужчина по-прежнему реагировал на препарат положительно.
Кроме того, исследование показало, что устойчивость к лекарствам может возникнуть, когда BTK приобретает мутации, которые придают ему совершенно новую функцию. Эти мутации заставляют BTK действовать как «остров», который привлекает другие клеточные молекулы для поддержания жизни B-клеток.
Самое главное, что NX-2127, по-видимому, преодолевает устойчивость, вызванную практически всеми мутациями BTK, которые, как было выявлено, вызывают устойчивость к доступным ингибиторам BTK.
Тейлор считает, что деградаторы BTK обладают потенциалом для лечения других В-клеточных злокачественных опухолей или даже аутоиммунных состояний, таких как рассеянный склероз. Он и его коллеги, в том числе Альваро Аленкар, доктор медицинских наук, гематолог-исследователь Сильвестр и автор исследования, в настоящее время набирают пациентов в другое исследование, в котором тестируется более мощный и селективный деградатор BTK, NX-5948, также от Nurix.
«ХЛЛ — неизлечимое заболевание , но с помощью таких методов лечения, как ингибиторы БТК и эти многообещающие новые средства, разрушающие БТК, у нас есть больше способов облегчить симптомы и вернуть пациентов к их нормальному повседневному распорядку дня», — сказал Монтойя. «Будущее для них выглядит светлее».
