Болезнь включения микроворсинок (MVID) — редкий тип врожденной энтеропатии у младенцев, вызывающий разрушительную диарею и неспособность усваивать пищу. Младенцы могут терять литры жидкости в день, страдать от сильного обезвоживания и переставать расти. Специфического лечения нет.
«Еще 10 лет назад 50% детей с МВИД умирали до достижения двухлетнего возраста», — говорит Джей Тиагараджа, доктор медицинских наук, соруководитель программы по врожденной энтеропатии в Бостонской детской больнице. «Благодаря достижениям в области парентерального питания это заболевание стало поддающимся лечению. Но детям необходимо парентеральное питание каждый день, и они все еще часто попадают в больницы из-за обезвоживания и инфекций».
Несколько лет назад Тиагараджа начал исследовать первопричину MVID, чтобы найти более эффективные методы лечения. Изучая органоиды, полученные от пациентов, которые функционируют как мини-тонкий кишечник, его команда обнаружила два многообещающих варианта лечения. Скоро один из них вступит в клинические испытания.
Создание органоидов с помощью MVID
Как и другие врожденные энтеропатии, МВИД нарушает структуру и функцию эпителиальных клеток, выстилающих кишечник. В частности, известно, что MYO5B — генетическая причина МВИД — важен для поддержания микроворсинок, пальцеобразных отростков, которые увеличивают площадь поверхности кишечника, чтобы максимизировать всасывание питательных веществ. При MVID микроворсинки либо отсутствуют, либо деформированы и неспособны рассасываться.
Чтобы понять, как мутации в MYO5B приводят к заболеванию, Тиагараджа и его коллеги получили биопсию кишечника у небольшой группы пациентов и выделили стволовые клетки кишечника. Затем они использовали эти клетки для создания органоидов.
«Люди отключили MYO5B на животных моделях, но никто раньше не изучал клетки, полученные от пациентов», — говорит Тиагараджа. «До недавнего времени никто не мог выращивать кишечные клетки, потому что получить эти клетки от пациентов очень сложно. Это редкое заболевание , и пациентам редко проводят эндоскопию после того, как им поставили диагноз».
Изготовленные в лаборатории органоиды выявили ту же патологию, что и в кишечнике детей: утрату структурно неповрежденных микроворсинок. Их создание заложило основу для изучения процесса заболевания и потенциальных методов лечения.
Определение физиологии MVID
Изучая органоиды, Тиагараджа и его коллеги обнаружили, что причиной потери жидкости при МВИД является нарушение транспорта электролитов. В частности, клетки кишечника теряют способность поглощать натрий и воду, которая перемещается с ним. При этом секреция хлоридов и жидкости остается нормальной. Конечным результатом является потеря жидкости.
«Мы могли попробовать очевидную вещь: блокировать секрецию хлоридов», — говорит Тиагараджа. «Это не решает проблему абсорбции натрия, но может помочь с потерей жидкости».
Как сообщается в Журнале клинических исследований , существующий блокатор хлоридных каналов крофелемер снижает секрецию хлоридов (и воды) в органоидах. В настоящее время крофелемер одобрен для лечения диареи у взрослых, вызванной ВИЧ или химиотерапией. Однако недавно команда получила разрешение FDA на тестирование крофелемера в клинических испытаниях, спонсируемых производителем.
Бостонская детская больница станет первым центром, но, учитывая редкость MVID, в конечном итоге исследование распространится на центры по всему миру. Ожидается, что он откроется этой весной или летом.
Исправление MVID в его источнике
Органоидные исследования также выявили возможный способ обратить вспять основную причину MVID. Предыдущие исследования на мышах , основанные на нокауте MYO5B, показали, что ингибитор гамма-секретазы может предотвратить потерю или нарушение работы микроворсинок.
«Мы проверили, может ли ингибирование гамма-секретазы спасти микроворсинки в наших органоидах», — говорит Тиагараджа. «Немного удивительно, но мы обнаружили, что микроворсинки улучшили структуру и функцию, а также улучшились некоторые функции поглощения натрия. Раньше эти клетки были довольно испорчены».
Поскольку ингибиторы гамма-секретазы вызывают множество побочных эффектов, команда сейчас ищет более конкретный путь восстановления микроворсинок. Полногеномный транскриптомный анализ органоидов MVID по сравнению со здоровыми органоидами позволил получить некоторые интересные выводы.
«Возможность обратить вспять саму болезнь, а не только ее симптомы, является для меня самой захватывающей частью», — говорит Тиагараджа.
