Аномальные белки обнаружены в спинномозговой жидкости у людей с БАС и лобно-височной деменцией

Исследователи из Национальных институтов здравоохранения обнаружили аномальные белки в спинномозговой жидкости людей с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и лобно-височной деменцией (ЛВД), что может помочь улучшить диагностику этих заболеваний. Результаты были опубликованы в журнале Science Translational Medicine .

Белки, о которых идет речь, построены из «загадочных» экзонов — аномальных участков РНК, инструкций клетки о том, как строить белки. Загадочные экзоны возникают, когда TDP-43, белок , регулирующий процессинг РНК, перестает нормально функционировать. Дисфункция TDP-43 связана с БАС, ЛВД, болезнью Альцгеймера и лимбической энцефалопатией TDP-43 (LATE).

Исследование показало, что эти неправильно сплайсированные участки РНК иногда могут генерировать новые белки из загадочной последовательности. Полученные данные расширяют наше понимание того, как загадочные экзоны могут быть вовлечены в процесс развития деменции, и могут помочь идентифицировать заболевания, связанные с дисфункцией TDP-43, до появления симптомов. В настоящее время агрегаты TDP-43 в головном мозге можно обнаружить только при аутопсии.

Обычно TDP-43 помогает контролировать выработку белков, регулируя процесс обработки РНК. Для правильного функционирования TDP-43 должен оставаться в ядре клетки , где расположена ДНК. При БАС и других нейродегенеративных заболеваниях TDP-43 вытекает из ядра и вместо этого образует аномальные скопления в окружающей цитоплазме.

«Мы показываем, что патология TDP-43 приводит к неправильному сплайсингу сотен РНК в клетках головного мозга и что некоторые из этих РНК транслируются в новые белки, которые обычно не встречаются в здоровых клетках», — сказал Майкл Уорд, доктор медицинских наук, доктор философии. старший исследователь Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS), содиректор Инициативы по нейродегенеративным заболеваниям iPSC в Интрамуральном центре NIH по изучению болезни Альцгеймера и связанных с ним деменций (CARD) и старший соавтор. «Это концептуальное открытие может позволить в будущем разработать чувствительные диагностические тесты для выявления патологии TDP-43 у живых пациентов».

Диагностика БАС и связанных с ним состояний может быть сложной задачей. В настоящее время не существует единого теста, который мог бы точно диагностировать БАС или ЛВД, а симптомы могут напоминать симптомы других расстройств. Чтобы помочь диагностировать расстройства, врачи проведут медицинский осмотр, оценят симптомы человека, проведут визуализацию мозга и проведут тесты, чтобы исключить другие заболевания.

Патология TDP-43 является определяющей особенностью почти у всех пациентов с БАС и примерно у половины пациентов с ЛВД. Это также наблюдается примерно у половины пациентов с болезнью Альцгеймера. Однако современные технологии не могут обнаружить или измерить патологию TDP-43 у живых пациентов, что затрудняет постановку точного диагноза и разработку терапии.

Присутствие загадочных экзонов обычно дестабилизирует и разрушает транскрипты РНК — цепи РНК, образующиеся при транскрипции гена. До сих пор ученые не исследовали возможность того, что некоторые загадочные транскрипты экзонов не разрушаются, а вместо этого генерируют новые белки.

Используя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК), моделирующие нейродегенеративные заболевания, исследовательская группа разработала каталог загадочных экзонов и смогла идентифицировать 65 пептидов, происходящих из 12 загадочных экзонов. Затем они идентифицировали те же самые загадочные экзоны в посмертных образцах мозга, взятых у людей с заболеваниями спектра БАС/ЛВД, и сравнили их со здоровыми людьми. В дальнейшем команда подтвердила наличие новых белков в ИПСК, полученных от пациентов. Они также показали, что белки, содержащие загадочные последовательности, по-разному взаимодействуют с другими белками, вероятно, изменяя их функцию.

Авторы высказали предположение, что эти новые белки могут рассматриваться нашей иммунной системой как чужеродные, тем самым вызывая воспаление, которое может способствовать нейродегенерации. Наконец, команда исследовала спинномозговую жидкость пациентов с расстройствами спектра БАС/ЛВД и идентифицировала 18 новых белков, кодируемых загадочными экзонами в 13 генах.

Помимо улучшения нашего понимания биологических процессов, которые приводят к гибели нейронов при БАС, ЛВД и других нейродегенеративных заболеваниях , связанных с TDP-43 , обнаружение в результате исследования новых белков в спинномозговой жидкости пациентов может обеспечить раннюю диагностику и служить биомаркерами. которые отражают терапевтический ответ в клинических исследованиях.

Добавить комментарий